清华大学生物学光子学实验室 清华大学合成镜像生物分子系统

撰文 丁家琦

会不会有这样的一个世界，在这个世界中，从最小的分子到蛋白质、DNA，乃至细胞、器官、个体都是与现实世界镜像对称的？这种“爱丽丝的镜中世界”可能真的存在——清华大学的研究组就已经合成出了可以实现遗传信息复制与转录的镜像生物分子系统。

动物和人体表面看起来左右对称，但作为人体最基本组分的生物分子并不对称。比如两个氨基酸分子（见插图），由于有机分子大多围绕着碳原子形成立体的正四面体结构，这两个氨基酸分子看似相同，但互为镜像对称关系，永远都无法重叠在一起，就像左手和右手一样，这种性质被称为“手性”（chirality）。

图片来源：Wikipedia

那么人体中的氨基酸究竟是选用了其中的一种，还是两种兼有呢？答案是惊人的：地球上所有生物的氨基酸几乎都是左手性的。不仅如此，正如左手无法套上右手的手套一样，一种手性的分子只能跟它对应手性的化合物发生反应，因此，生物体所吸收利用的葡萄糖绝大部分都是两种镜像对映体中的一种（D型葡萄糖），大多数化学药物也只有一种手性（或旋光性）结构有效。20世纪50年代，一种名为“反应停”的抗妊娠反应药物因导致大量胎儿畸形而被迫退出市场，后来科学家经过研究才发现，该药物有两种互为镜像对称的异构体，其中一种结构能缓解妊娠反应，另一种却有致畸作用。“反应停”事件后，科学界和医药界意识到镜像异构体虽然分子构成看似相同，在人体内的生理活性却完全不同，进而开始研究单一手性的药物合成。

既然地球上所有生物都共享着同一套手性的分子，那我们完全有理由想象另一个镜像世界的存在：镜像DNA转录出镜像RNA，用镜像氨基酸生产出镜像蛋白质……而清华大学生命科学学院朱听研究员与化学系刘磊教授的研究课题，就是人工合成出这样的镜像生物分子系统。他们已经合成出了一种重要蛋白的镜像版本，这种蛋白可以参与复制DNA，并将其转录成RNA，论文于5月16日在线发表在《自然·化学》（Nature Chemistry）上。

凭借着近年来合成有机化学的进展，科学家已经能合成出特定手性的生物大分子，如多肽与核酸，这为清华研究组的工作奠定了良好的基础。朱听等人合成的是一种镜像DNA聚合酶，他们选择了含有174个氨基酸的非洲猪瘟病毒聚合酶X（ASFV pol X），通过全化学方法用镜像氨基酸合成并折叠出了该镜像蛋白。天然的ASFV pol X可以组装并延长DNA链，而镜像ASFV pol X可以在同样的时间内完成同样的任务，只不过使用的是镜像核苷酸。更有趣的是，将天然和镜像的ASFV pol X混合在一起时，它们也能各自合成自己的DNA，互不干扰。镜像ASFV pol X同样也能在镜像核苷三磷酸的供能下实现镜像RNA的合成，不过RNA合成的效率要低于天然的酶。

为了合成更简便，朱听和刘磊的课题组选择的ASFV pol X是最简单的聚合酶，功能有限，效率相对较低。一旦能合成出效率更高的DNA聚合酶，或许就能在医药产业中找到用武之地：短链的镜像DNA或RNA可以和人体内的靶点（如蛋白质等）相结合，以阻断它们的活性，而镜像体又不会轻易被体内的酶降解，因而具有天然优势。包括德国Noxxon医药公司在内的制药公司都对该领域的研究深感兴趣。朱听等人的下一步目标自然是合成更大、更复杂的镜像化合物，他们把目光放在了由352个氨基酸组成的Dpo4聚合酶上，甚至还有简单的核糖体。

那么，到底为什么生命只偏爱一种手性结构呢？关于这个问题科学界众说纷纭，至今没有得出确定的答案。有研究者认为，虽然理论上最初产生两种手性分子的概率应该相同，但地球上生命演化过程中一些外在条件（如有偏振的紫外光、陨石和星际尘埃表面的性质、早期地球上的吸附和蒸发作用等）产生的累积效应，使左手性的氨基酸得以胜出，但也有科学家认为这种手性的不对称性或许来自于更深层物理规律的不对称性，如亚原子领域的宇称不守恒等。朱听及其合作者，以及来自哈佛大学，同样奋战在该领域的生物学家戴维·邱奇（David Church）等人之所以致力于合成镜像分子，部分也是为了探索为什么生命是单一手性的。尽管真正的镜像生命离我们还很远，但镜像分子合成研究或许能帮助我们窥见生命起源的奥秘。

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