新型冠状病毒肺炎用经济角度分析（重型与危重型新型冠状病毒肺炎患者呼吸支持策略与选择）

来源：国际呼吸杂志2021年第08期

作者：魏娇娜 晁灵善 阎锡新

河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学一科，石家庄 050000

通信作者：阎锡新

Email：xi_xin_yan@163.com

摘要

重型与危重型新型冠状病毒肺炎患者多表现为呼吸困难和/或难治性低氧血症，呼吸支持技术是最基本和最重要的治疗手段。不同呼吸支持策略应用时机的把握及病情恶化的早期预测是临床救治中的难点，直接关系到治疗的成败。因此，了解病情转归的危险因素，掌握不同呼吸支持策略的应用指征，个体化评估疗效，将有助于提高新型冠状病毒肺炎的临床救治率，降低重症患者的病死率。

在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的救治过程中，重型、危重型患者的救治一直是最关键、最复杂的环节，适当氧疗与呼吸支持技术是降低病死率的关键。选择呼吸支持策略时应以有效改善氧合状况并兼顾肺保护为核心原则。研究表明，173例重症COVID-19患者中接受呼吸支持治疗的比例很高，分别有71.1%、32.4%、14.5%和2.9%的患者接受了吸氧、无创通气、有创通气和体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治疗[1]。把握不同呼吸支持治疗的应用时机，将有助于提高COVID-19的救治成功率，降低重症患者病死率。

1 全面评估病情，预测病情转归，策划氧疗计划

与严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)相比，重症COVID-19病情进展更快，救治难度更大。对138例COVID-19的流行病学调查发现，首发症状至呼吸困难的中位时间为5 d，至ARDS的中位时间为8 d，至转入ICU的平均时间为10 d[2]。部分患者早期症状不严重，肺部炎症进展也比较缓慢，但病情可能突然恶化，在极短时间内进展为危重型，部分患者甚至出现猝死，其中也不乏无基础病的年轻患者。目前对于这些患者病情急转直下的原因尚不明确，可能是新型冠状病毒进入人体后触发了炎症风暴，引发多脏器功能障碍。尤其是并发病毒性心肌炎时，可在短时间内出现血流动力学异常以及恶性心律失常，病死率极高。新型冠状病毒S蛋白与血管紧张素转化酶2受体的亲和力是严重急性呼吸综合征病毒的10～20倍，传播能力更强[3]。且血管紧张素转化酶2受体在肺脏、肝脏、心脏、肾脏、肠道等多部位表达[4]。对于重症COVID-19患者，新型冠状病毒对肺脏的攻击往往只是早期表现，随后可引起肺外多脏器损伤，进一步加大救治难度。

因此，早期识别出重症患者，同时防止普通型患者进展为重型或危重型至关重要。对于持续高热、高龄、有严重基础疾病的普通型患者应引起重视，警惕其发展成重症[5]。有高危因素的普通型患者，即使缺氧情况没有特别严重，也应作为重症管理。对于呼吸频率增快(≥30次/min)，呼吸窘迫进行性加重，经氧疗后氧合改善不明显的患者也多提示有病情进展[6]。此外，实验室指标的监测也是预警病情变化的重要手段。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》指出，成人重型、危重型临床预警指标有组织氧合指标恶化或乳酸进行性升高，外周血淋巴细胞计数进行性降低或外周血炎症标记物如IL-6、C-反应蛋白、铁蛋白等进行性上升，D-二聚体等凝血功能相关指标明显升高，以及肺内病变在短期内迅速进展[6]。另外，监测血中性粒细胞与淋巴细胞比值、肌钙蛋白、利钠肽、降钙素原、乳酸脱氢酶等指标也有助于早期发现重症COVID-19患者[1,7,8,9]。

对于重症COVID-19患者，早期积极氧疗至关重要。需根据患者缺氧程度个体化选择最佳呼吸支持方式，把握好气管插管时机并做好防护，避免延迟机械通气的不良预后。轻度缺氧的COVID-19患者，PaO₂/吸入氧浓度(fraction of inspiration O₂，FiO₂)在200～300 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)时，可选用鼻导管、面罩吸氧或经鼻高流量氧疗(high-flow nasal cannula oxygen therapy，HFNC)，并及时评估呼吸窘迫和/或低氧血症是否缓解[10]。而对于重症COVID-19并发ARDS的病例，PaO₂/FiO₂<200 mmHg时，临床表现多为顽固性低氧血症，普通氧疗难以奏效，常需要进行机械通气。

2 准确测算HFNC吸入氧浓度与氧合指数，关注患者呼吸肌功能

与普通氧疗相比，HFNC不仅能显著改善氧合，还能够降低低氧性呼吸衰竭患者的气管插管率和病死率[11,12]。在COVID-19的救治中，HFNC主要用于治疗没有紧急气管插管指征、生命体征相对稳定的轻中度低氧性呼吸衰竭患者，对于高碳酸血症型呼吸衰竭应用较少[13]。研究表明，HFNC可用于治疗PaO₂/FiO₂≥200 mmHg的重型COVID-19患者，而PaO₂/FiO₂<200 mmHg时，治疗失败风险较大[14]。应用HFNC治疗过程中，不能单纯依靠SaO₂评估HFNC疗效。SaO₂反映缺氧并不敏感，只有当PaO₂降至60 mmHg以下时SaO₂才会显著减少，因此有掩盖病情的潜在危险。特别是对于呼吸衰竭持续时间较长，肺部病变范围较大，且病情进展快速的重症COVID-19患者，单纯通过监测SaO₂水平无法及时获得患者病情变化的信息。随着病程延长，呼吸肌疲劳，可能出现病情突然恶化而必须进行紧急气管插管的情况，在疫情形势下会增加救治难度。因此，应综合判断患者的生命体征、呼吸运动形式及血气分析结果，避免因监测或评估不足而导致插管延迟。若短时间(1～2 h)内出现呼吸频率下降、SaO₂上升和FiO₂降低，说明HFNC治疗有效，可以继续应用；反之则说明患者状态恶化，此时，也可尝试提高气体流量及FiO₂继续观察，但若上述指标仍未见好转应及时更换为更高级别的呼吸支持方式[6]。尤其是病情比较严重或出现呼吸肌无力时应及时改为有创机械通气，避免过度依赖HFNC。有研究表明，HFNC治疗1 h后呼吸频率仍高于30次/min，需要插管的风险则明显增高[15]。有学者将治疗12 h后ROX指数(即SpO₂/FiO₂与呼吸频率比值)≥4.88作为预测HFNC成功的重要指标[16]。另一项回顾性研究显示，HFNC治疗失败后，在48 h内气管插管患者的ICU病死率比48 h后再插管的ICU病死率更低(39.2%比66.7%)，且拔管成功率更高(37.7%比15.6%)，差异有统计学意义[17]。

3 无创正压通气(non-invasive positive pressure ventilation，NPPV)不作为HFNC失败必须选择，以免延误插管时机

对于重症COVID-19并发ARDS患者，PaO₂/FO₂在150～200 mmHg时，可尝试NPPV治疗[10]。考虑到HFNC治疗失败的COVID-19患者病情已有进展，而NPPV有较多患者不耐受且治疗失败率也较高，故不建议HFNC治疗失败患者过渡为NPPV[18]。应用NPPV治疗的患者需神志清楚，能主动配合，气道分泌物不多且血流动力学稳定。NPPV在因重症肺炎导致的ARDS的临床应用上一直存在较大争议，争议的焦点主要集中在NPPV的安全性和有效性方面。Han等[19]分析了27例接受NPPV治疗的SARS患者的血气特征和短期预后，结果表明NPPV治疗1 h后PaO₂、PaO₂/FiO₂可显著升高，但在治疗过程中6例患者(22%)出现明显肺气压伤。这说明NPPV虽在一定程度上能改善氧合，但过强的自主呼吸可能导致ARDS患者肺损伤加重。另外，不同研究中NPPV的治疗效果差异较大，可能与导致低氧性呼吸衰竭的病因不同相关。20例SARS并发急性呼吸衰竭的患者接受NPPV治疗后，14例(70%)患者避免了气管插管[20]；而中东呼吸系统综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)患者肺部损伤程度较重，NPPV失败率也较高。多中心回顾性研究发现，接受NPPV治疗的100例MERS患者中有63例死亡[21]。除此以外，疫情暴发严重地区，医护人员短缺，难以提供高质量的无创呼吸机管理，在一定程度上也限制了NPPV的使用。在临床实践中，往往还存在过度使用NPPV而导致气管插管延迟的情况。NPPV治疗失败是导致ARDS患者ICU死亡率增加的独立危险因素[22]，NPPV失败患者的病死率高可能与延迟气管插管有关[23]。因此，NPPV通常不作为纠正COVID-19患者呼吸衰竭的一线选择，建议可以短时间(1～2 h)试用，病情无改善时及时气管插管。NPPV治疗低氧性呼吸衰竭失败的常见高危因素有：休克；代谢性酸中毒；多脏器功能衰竭；PaO₂/FiO₂≤147 mmHg；NPPV治疗1 h后PaO₂/FiO₂≤175 mmHg；简化急性生理学评分(SAPS Ⅱ)>34分；潮气量>9.5 ml/kg；PaCO₂增高；呼吸频率>30次/min[24]。

4 重症ARDS的COVID-19患者应尽早应用有创通气策略

对于PaO₂/FiO₂<150 mmHg或HFNC和NPPV治疗失败的COVID-19患者应首选有创机械通气[10]。考虑到重症COVID-19患者低氧血症的临床表现不典型，不应单纯把PaO₂/FiO₂是否达标作为有创机械通气的指征，而应结合患者的临床表现和器官功能情况实时进行评估[6]。尸检结果显示，危重症COVID-19的肺脏病理表现呈ARDS样改变[25]。所以进行有创机械通气时，应采用肺保护性通气策略，即小潮气量(6～8 ml/kg理想体质量)和低水平气道压(平台压≤30 cmH₂O，1 cmH₂O＝0.098 kPa)以减少呼吸机相关肺损伤。多中心研究得出，与常规潮气量通气组比较，小潮气量通气组ARDS患者病死率显著降低[26]。但Terragni等[27]发现，大约1/3的严重ARDS患者，尽管用6 ml/kg的潮气量和<30 cmH₂O平台压通气，仍有部分肺泡存在过度膨胀。由于ARDS存在广泛肺泡塌陷及肺水肿，单纯吸氧很难改善低氧血症，所以应给予适当水平的呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)防止呼气末肺泡塌陷，纠正缺氧状态。但在临床实践中很难找到最佳PEEP的平衡点，如何个体化设置PEEP也不明确。PEEP过低不足以维持肺泡的开放，而过高又可能使肺泡过度牵张，加重肺损伤。meta分析结果显示，高水平PEEP(12～15 cmH₂O)能降低中重度ARDS患者的病死率，但可能会增加轻度ARDS患者的病死率[28]。在保证气道平台压≤35 cmH₂O时，可适当采用高PEEP，并且允许一定程度的高碳酸血症。可依据最佳氧合法或FiO₂-PEEP对应表设定PEEP。还可以根据肺的可复张性调节PEEP，将呼吸机的PEEP从5 cmH2O增加到15 cmH₂O，15 min后评价PaO₂/FiO₂是否改善、PaCO₂是否下降以及肺顺应性是否改善，满足2条即可认为肺具有可复张性[29]。对于肺泡可复张性较差的患者，建议给予低水平PEEP设置；相反，应给予高水平PEEP设置。

5 俯卧位通气可以明显提高COVID-19救治成功率

鉴于COVID-19合并ARDS患者肺损伤的不均一性，建议PaO₂/FiO₂持续小于150 mmHg的重症患者采用俯卧位通气治疗[10]。当患者从仰卧位转到俯卧位通气时，液体由于重力作用得到良好引流，促进背部肺泡复张，可显著改善氧合和纠正高碳酸血症。国内一项对30例COVID-19并发ARDS患者的分析显示，俯卧位通气可有效改善早期ARDS患者氧合，且恢复仰卧位后氧合改善持续存在[30]。Pan等[31]通过对12例重症COVID-19患者俯卧位通气前后相关指标分析发现，俯卧位通气可改善严重COVID-19患者的肺可复张性，并首次提出一种基于力学的指标——R/I比(recruitment-to-inflation ratio，简称R/I比)。通过这一指标来衡量肺部对压力的反应，比值越高，代表肺可复张性越好。因此，积极早期实施俯卧位通气刻不容缓。一项多中心随机对照研究表明，俯卧位通气12 h/d不但能改善氧合，还可降低重症ARDS患者的病死率[32]。meta分析也显示，俯卧位通气时间与病死率呈一定的负相关[33]。因此，推荐对于常规通气后未能改善氧合的重度COVID-19患者，尤其病变呈不均一分布时，进行12 h/d以上的俯卧位通气。

6 ECMO支持治疗对于ARDS的COVID-19患者本身没有禁忌证

若是上述呼吸支持治疗失败，应尽快考虑ECMO进行挽救治疗。ECMO在维持氧合和通气的同时，能实现肺休息和保护，可以为损伤肺的修复赢得时间和机会。使用ECMO时应最大程度地避免或减少呼吸机相关肺损伤的发生，建议采用"超保护性肺通气"策略或"肺休息通气"策略[34]。2009年的一项研究显示，应用ECMO的68例H1N1重症患者，高比例(71%，48例)恢复[35]。严重低氧血症的MERS患者应用ECMO治疗也可降低35%的院内死亡率[36]。有专家认为对于重度ARDS患者来说，越早使用ECMO可能有更好的预后。但另一篇文章提出，COVID-19患者在使用ECMO期间，外周血淋巴细胞进一步减少且IL-6也会显著升高，故不鼓励使用ECMO，即便是在应用ECMO时也建议密切监测淋巴细胞和IL-6等指标[37]。目前多版本诊疗方案均详细给出了ECMO治疗指征及禁忌证，有利于指导临床应用[6,10,34]。近些年ECMO在我国发展迅速，在此次COVID-19危重患者的救治中也起到了重要作用，也有成功撤机的病例。不过，ECMO不是起死回生的神器，不应过度夸大ECMO的疗效。ECMO在COVID-19应用指征方面无绝对禁忌，团队经验更为重要。面对COVID-19疫情，各省都在整合优势医疗资源，最大限度满足危重患者需要，这无疑对我国ECMO技术开展有积极促进作用。

现有的临床证据表明，虽经上述呼吸支持技术积极救治，但重症COVID-19患者的病死率仍然较高。对191例COVID-19患者的死亡因素分析显示，接受无创通气的26例COVID-19患者中，24例(92%)死亡；接受有创机械通气的32例患者中，31例(97%)死亡；接受ECMO治疗的3例患者均死亡[9]。对52例危重症COVID-19患者的特征分析显示，有32例(62%)危重症患者在28 d内死亡，接受有创机械通气患者的死亡率为86%(19/22)，接受ECMO患者的死亡率为83%(5/6)[38]。有几点原因可以解释这种情况。一方面，COVID-19是一种新的疾病，早期缺乏对其临床特征及致病机制的了解；另一方面，在救治过程中，可能存在对呼吸支持方式的选择及应用时机把握不准的情况，且机械通气及ECMO相关并发症多，与预后不良有关；此外，重症患者往往合并多脏器功能障碍，死亡原因可能不是单一ARDS导致，炎症风暴也多存在于重症患者中，可引发多脏器衰竭，一旦启动，阻断就十分困难。

随着对COVID-19的认知逐步加深，相信我们能够根据不同患者疾病严重程度与进展，更准确地选择合适的呼吸支持策略，掌握适当治疗时机，从而提高重症患者的救治成功率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献略

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