巨噬细胞的原理（人类免疫系统的精灵）

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巨噬细胞，人类免疫系统的精灵。

它能吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌、肿瘤细胞、以及自身衰老和死亡的细胞，并能发挥机体的免疫防御、免疫自稳、免疫监视功能的抗原递呈细胞。

撰文：步步先生

来源：干细胞者说

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巨噬细胞的发现可追溯到1882年，彼时的生物学家Ellie Metchnikoff对海星幼虫进行光镜研究时，第一次确定了在感染部位聚集并消除外来物质的巨噬细胞。随后，很快在包括人类和小鼠在内的其他物种中被发现，巨噬细胞通过控制感染来保护宿主，促进损伤组织的修复和愈合。1908年，因为其在免疫学研究上的巨大贡献，Ellie Metchnikoff荣获了“诺贝尔生理学或医学奖”。

今天讲述一下巨噬细胞的故事：从起源到分布，再到功能。

1 巨噬细胞的分类

巨噬细胞（英文名：Macrophages，缩写Mø），是能吃的细胞，名字源自强大的吞噬能力。巨噬细胞不仅能够吞噬和杀灭细胞内的寄生虫、外来的细菌、变异而来肿瘤细胞、以及自身衰老和异常的细胞，在机体的免疫防御、免疫自稳和免疫监视中发挥重要作用。巨噬细胞属于吞噬细胞的一种，属于单核-巨噬细胞系统。

骨髓里的造血干细胞分化为单核母细胞后，进一步分化前单核细胞，进入血液后，分化为成熟的单核细胞。随后穿越血管内皮迁徙到不同组织，分化成具有组织特异性的巨噬细胞。每一种巨噬细胞根据其常驻位置的不同，名称也不同，发挥相同或相似的功能。

如果巨噬细胞出现在肺部，请叫尘细胞（肺泡巨噬细胞）。在这里主要负责吃土，吞噬进入肺泡的各种尘埃粒子，随后依赖呼吸道的纤毛运动，与粘液一起排出体外，是机体抵御外来微生物侵袭肺部的第一道防线。

如果出现在血液里，请叫单核细胞（monocyte）。在这里，不仅担负着主要的天然免疫应答作用，同时也影响着适应性免疫的进程，也是血液里最大的白细胞。

如果出现神经组织里，请叫我胶质细胞（microglia cell）。在这里，相当于脑和脊髓里的巨噬细胞，是中枢神经系统最重要的一道免疫防线，主要负责搞卫生，清除损坏的神经、斑块和感染性物质。

如果出现在骨组织，请叫破骨细胞（osteoclast）。主要分布在骨表面和骨血管周围，先由血液中多个单核细胞，进入组织后转变为巨噬细胞，最后融合成多核的破骨细胞。在这里，主要负责骨吸收。

如果出现在肝脏里，请叫枯否细胞（Kupffer Cells）。在这里，是巨噬细胞数量里数量最大的群体，约占所有巨噬细胞的80%。除了吞噬外来入侵者，还负责分解衰老的红细胞的分解。

其实，巨噬细胞每天的生活很简单，那就是每天在人体各种组织内巡逻，看到不法分子就干掉。

注：本文显微镜配图、模式图和电镜图，图片的放大倍率和染色方式不详，来自国外资料网站。

2 巨噬细胞的起源

通过上面的介绍，可以看出巨噬细胞家大业大，几乎人体的所有组织器官都遍布他们的身影。血液中定居的族群在机体稳定状态或炎症反应中移居到其他组织中。

巨噬细胞的家谱

巨噬细胞的老家是在骨髓里，和众多免疫细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、DC细胞、肥大细胞）一样，由同一个“妈妈”（造血祖细胞）生成发育而来。

巨噬细胞有着不同的性格和分工，有的好静，有的好动。在成熟的过程中，活泼好动的小伙伴，不喜欢滞留在血液中相对稳定的环境，会迁移并定居于人体的其他组织中（在一定条件下）。安分守己的小伙伴，随后在血液中逐渐成熟，最终定居在这里，和血管内皮细胞、B细胞、T细胞一道维持机体组织及免疫功能的完整性，也成为炎症和创伤期间组织中炎性巨噬细胞的主要来源。

3 巨噬细胞的功能

无论是死亡的细胞，或者是细胞碎片，或者是病原体，都是巨噬细胞吞噬的对象，这对于机体的天然免疫防御功能异常重要。

吞噬作用

吞噬作用具体表现为以固定细胞或游离细胞的形式对凋亡细胞、细胞残片或病原体进行吞噬消化，并激活其他免疫细胞对病原体作出反应。

在炎症最早期阶段，以中性粒细胞浸润为主。当这些细胞老化后，就会被巨噬细胞清除。必要时候，开始招募游离的巨噬细胞巡逻并抵御一切来犯之敌。

在获得性免疫中的角色

巨噬细胞还可与DC细胞联手，一起抗原递呈抗原，启动适应性免疫应答。同时，巨噬细胞也是一种外分泌细胞，可分泌多种趋化因子，包括TNF-α、白细胞介素，还有酶和补体蛋白等调节蛋白，以此来应付炎症和免疫反应。

巨噬细胞可以吞噬异己细胞和病菌，直接分解他们或者形成一种复合体（抗原）传递给T细胞，再由效应T细胞内的溶酶体让细胞死亡，B细胞也会接收巨噬细胞的提呈的抗原，产生相应抗体参与免疫活动。

免疫调节

巨噬细胞具有高度的可塑性，在机体不同组织环境的影响下会发生形态和功能上的变化。

NK、Th1等释放的IFN-γ或细菌脂多糖（LPS）均能够活化巨噬细胞形成M1型巨噬细胞，并释放多种促炎因子、免疫激活因子和趋化因子，通过I型炎症反应、迟发型超敏反应以及细胞吞噬作用消灭细胞内病原体、抵抗肿瘤细胞，同时激活机体特异性免疫应答。

而巨噬细胞能够被Th2细胞释放的IL-4 和IL-13等诱导活化形成M2型巨噬细胞。M2 型巨噬细胞又进一步的分为M2a、M2b和M2c型。由IL-4或IL-13诱导产生M2a型巨噬细胞；将其暴露于免疫复合物Toll样受体或IL-1R的激动剂中诱导产生M2b型巨噬细胞；IL-10和糖皮质激素诱导产生的为M2c型巨噬细胞。

M2型细胞能够大量合成并释放抗炎因子（如IL-10、TGF-β等）、免疫抑制因子和多种促进肿瘤生长的细胞因子，具有抑制炎症反应和促进肿瘤细胞生长与转移的功能。

巨噬细胞可以根据微环境诱导分化成M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞。M1被LPS和INF-r/TNF等激活，并分泌IL-12，释放炎症因子。而M2则被认为是分泌抗炎细胞因子，如IL-10参与到损伤修复中。

4 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）

当组织受到感染或损伤时，单核细胞会从循环系统进入相应组织并分化成巨噬细胞。通常，在早期阶段，这些浸润的巨噬细胞会分化为促炎状态的M1型巨噬细胞，但其杀伤作用会对正常组织造成伤害，甚至加重病情。这时候，M2型巨噬细胞就会出现，能够加速损伤修复。

研究表明，巨噬细胞还可能通过促进许多致命疾病的发展。肿瘤组织中富含巨噬细胞，最早认为是起抗炎作用的（MI），越来越多的证据表明还可促进肿瘤发生、发展和迁移（M2）。

肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages, TAM），能够表达CD11b，GR-1等。在已成熟肿瘤中，TAM刺激肿瘤迁移。进入血管与渗出，并能促进肿瘤血管生成。在肿瘤血管生成方面，巨噬细胞与肿瘤血管的恶性生成有关。

肿瘤相关巨噬细胞治疗措施几个方向：

• 调控TAM的表型（M2向M1转化方向）

• 阻止TAM的募集（通过抑制趋化因子，抑制巨噬细胞的浸润）

• 抑制TAM的作用（影响VEGF的分泌，减少肿瘤血管新生）

• 调节TAM的免疫功能（Toll 样受体方向）

参考文献：

[1]Nathan C. Metchnikoff’s legacy in 2008. Nature Immunol2008;9:695–698.

[2]Erwig LP, Henson PM. Immunological consequences of apoptotic cell phagocytosis. Am. J. Pathol.2007;171:2–8.

[3]Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nature Rev. Immunol 2003;3:23–35.

[4]Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018.

[5]Macrophage biology in development, homeostasis and disease.[J]. Nature, 2013.

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