caver蛋白通道（NatCommun浙江大学靳津研究组阐明线粒体动力学在抗肿瘤先天免疫应答过程中的关键作用与机制）

2017年11月27日，国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了浙江大学生命科学研究院靳津实验室题为“Mitochondrial dynamics controls antitumor innate immunity by regulating CHIP-IRF1 axis stability”的研究论文，研究揭示线粒体动力学在诱导先天免疫极化和抗肿瘤应答中的重要调控作用，并阐明了相关的分子机制。靳津课题组博士研究生高正君和李异媛博士为共同一作，靳津教授为本文的通讯作者。

先天细胞，包括巨噬细胞和抗原递呈细胞，在宿主抵抗感染和促进炎症反应中具有重要的作用。早期观点认为，线粒体形态的变化参与了细胞代谢调控，可能间接地影响了免疫细胞的活化和应答。然而，是否线粒体形态能够直接调控免疫细胞的极化尚不明确，同时髓系来源的免疫细胞中线粒体形态在抗肿瘤免疫中的作用也不清楚。

本文发现，Miga2 (FAM73b)作为线粒体外膜蛋白在巨噬细胞极化过程中，对线粒体形态的改变中具有重要作用。敲除FAM73b会导致线粒体分裂，并特异地上调IL-12的表达。当自身线粒体呈现持续分裂状态时，巨噬细胞能够促进T细胞产生IFN-g，并显著增强其抗肿瘤免疫的能力。线粒体形态学改变上调了Parkin的表达，并将其招募到分裂的线粒体。聚集的Parkin通过K48-linked泛素修饰CHIP-IRF1来调控其稳定性。此研究表明，线粒体形态可以作为抗肿瘤免疫或自身免疫病治疗的潜在新靶点。

该工作首次揭示了线粒体动力学与免疫细胞极化的联系，丰富了线粒体在应激条件下的生物学认识。上述成果不仅首次阐明了线粒体动力学在免疫细胞应答活化过程中的重要作用，并提示在抗肿瘤免疫治疗中线粒体动力学可以作为一个潜在的新药靶点。

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原文摘要：

Macrophages, dendritic cells and other innate immune cells are involved in inflammation and host defense against infection. metabolic shifts in mitochondrial dynamics may be involved in Toll-like receptor agonist-mediated inflammatory responses and immune cell polarization. However, whether the mitochondrial morphology in myeloid immune cells affects anti-tumor immunity is unclear. Here we show that FAM73b, a mitochondrial outer membrane protein, has a pivotal function in Toll-like receptor-regulated mitochondrial morphology switching from fusion to fission. Switching to mitochondrial fission via ablation of Fam73b (also known as Miga2) promotes IL-12 production. In tumor-associated macrophages, this switch results in T-cell activation and enhances anti-tumor immunity. We also show that the mitochondrial morphology affects Parkin expression and its recruitment to mitochondria. Parkin controls the stability of the downstream CHIP–IRF1 axis through proteolysis. Our findings identify mechanisms associated with mitochondrial dynamics that control anti-tumor immune responses and that are potential targets for cancer immunotherapy.