惰性小b细胞淋巴瘤要不要积极治疗（一文盘点N种惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗指征）

作者：嘟嘟妈

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淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），其中NHL根据细胞起源分为B-NHL及T/NK-NHL，B-NHL根据临床特点分为惰性B-NHL和侵袭性B-NHL。众所周知，侵袭性B-NHL一经诊断无论分期及预后均需立即治疗，而大部分惰性B-NHL诊断之后需要评估患者是否具有治疗指征，若无治疗指征选择“watch and wait”（即观察和等待），待患者有治疗指征后再启动治疗。本文将盘点临床常见惰性B-NHL的治疗指征，旨在与大家共同学习，若有错误或不全之处希望大家不吝指出。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗指征

CLL在确诊之后不是选择何种治疗方案，而是明确该患者是否需要治疗。中国CLL诊治指南以及最新版NCCN指南^[1-2]均强调了CLL患者在的治疗时应当在具有以下指征之一：

1. 进行性骨髓衰竭的证据，表现为血红蛋白和（或）血小板的进行性减少；

2. 巨脾（如左肋缘下>6cm）或进行性或有症状的脾肿大；

3. 巨块性淋巴结肿大（如最长直径＞10cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大；

4. 进行性淋巴细胞数目增加（如2个月内增加50%）或淋巴细胞倍增时间（LDT）＜6个月，当初始淋巴细胞计数＜30×10⁹/L时不能单纯凭LDT作为治疗指征；

5. 外周血淋巴细胞计数＞200×10⁹/L，或存在白细胞淤滞的症状；

6. 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳时；

7. 至少存在下列一种疾病相关症状，如在诊断前6个月内无明显原因的体重下降≥10%，严重疲乏，无感染证据发热＞38℃、≥2周，无感染证据、夜间盗汗＞1月；

8. 符合临床试验入组标准。

滤泡性淋巴瘤（FL）治疗指征

目前针对FL患者的治疗，首先根据病理分级进行区分，其中FL 3b级患者的治疗参照弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗；而FL 3a级患者的治疗目前存在一定的争议，主要结合患者临床特征，有的指南推荐参照DLBCL治疗、有的推荐参照FL 1-2级治疗；而对于FL 1-2级的患者目前国内外指南主要依据临床分期进一步对患者进行分层治疗，其中针对Ⅲ-Ⅳ期FL患者诊断之后在治疗时应当评估患者是否具有治疗指征^[3-5]。关于FL 1-2级晚期患者治疗指征，不同的指南略有差异，具体见下文。

目前NCCN指南及ESMO指南推荐^[3-4]根据GELF（Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires）标准评估FL 1-2级晚期患者是否具有高肿瘤负荷表现：

1. 存在≥3个不同区域受累淋巴结、且每个受累淋巴结直径≥3cm；

2. 存在直径＞7cm的任何淋巴结或淋巴结外病灶；

3. 存在B症状；

4. 脾肿大；

5. 器官压迫症状，胸、腹腔积液；

6. 淋巴瘤导致的血细胞减少（白细胞＜1.0×10⁹/L和/或血小板＜100×10⁹/L）；

7. 白血病表现（恶性细胞＞5.0×10⁹/L）。

2013年中国FL诊疗指南^[5]中关于FL 1-2级晚期患者治疗指征如下：

1. 存在B症状；

2. 存在脾脏肿大、胸腔积液、腹水等；

3. 淋巴瘤累及重要器官并导致器官功能损害；

4. 血液学指标如血细胞减少（白细胞＜1.0×10⁹/L和/或血小板＜100×10⁹/L），白血病表现（恶性细胞＞5.0×10⁹/L），乳酸脱氢酶（LDH）＞正常值，β2-微球蛋白（β2-MG）≥3mg/dL，血红蛋白（HB）＜12g/dL；

5. 存在≥3个肿块直径均≥5cm或1个肿块直径≥7cm（Ann Arbor分期为Ⅲ-Ⅳ期患者）；

6. 持续肿瘤进展（2-3个月内肿块增大约20%-30%、6个月内肿块增大约50%）；

7. 符合临床试验入组条件。

Emanuele Zucca教授等人^[6]开展的一项2期临床研究需要治疗的FL患者中一线使用利妥昔单抗联合来那度胺 vs 利妥昔单抗的疗效，纳入该项研究的FL患者来自瑞士临床癌症研究小组（SAKK）和北欧淋巴瘤小组（NLG），其中研究者们在该项临床研究中确定的需要治疗的FL患者的治疗指征为：

1）有症状的淋巴结肿大；

2）脾大或其他淋巴瘤表现；

3）大肿块（直径≥6cm）；

4）在任何病变在至少6个月内有临床显著进展；

5）B症状；6）HB＜100 g /L或血小板＜100 ×10⁹/L，或由于淋巴瘤引起的血红蛋白或血小板计数的显著的进行性减少。

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）治疗指征

LPL/WM作为一种惰性、不可治愈疾病，强调只有在出现了治疗指征后才开始治疗；对于无症状或者轻微症状的WM患者采取观察等待的策略，需要3-6个月随访1次。

根据2016版中国LPL/WM诊疗指南及NCCN WM/LPL小组建议^[7-8]，只有在有治疗指征的情况下，才应该对诊断为LPL/WM的患者进行治疗。LPL/WM治疗指征如下：

1. B症状；

2. 症状性高黏滞血症；

3. 周围神经病变；

4. 巨大淋巴结及器官肿大；

5. 淀粉样变；

6. 冷凝集素病；

7. 冷球蛋白血症；

8. 本病相关的血细胞减少（HB≤100g/L，PLT＜100×10⁹/L）（注意与自身免疫因素导致的血细胞减少进行鉴别）；

9. 髓外病变，特别是中枢神经系统病变（如Bing Neel综合征）等；

10. 有证据表明疾病转化时。

边缘区淋巴瘤（MZL）治疗指征

MZL按照累及部位不同可分为3种亚型，脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）、结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤又分为胃边缘区淋巴瘤（胃MALT）和非胃边缘区淋巴瘤（非胃MALT）。

NCCN及ESMO指南^[3,9]推荐的关于初诊SMZL治疗指征包括：

1）进行性或疼痛性脾肿大；

2）症状性或进行性血细胞减少如HB＜100g/L、PLT＜80×10⁹/L、中性粒细胞绝对值（ANC）＜1.0×10⁹/L（注意与自身免疫因素导致的血细胞减少进行鉴别）。

初诊Ⅲ-Ⅳ期NMZL治疗指征目前NCCN指南推荐采用的GELF标准^[3]，包括：

1）存在≥3个不同区域受累淋巴结、且每个受累淋巴结直径≥3cm；

2）存在直径＞7cm的任何淋巴结或淋巴结外病灶；

3）存在B症状；

4）脾肿大；

5）器官压迫症状，胸、腹腔积液；

6）本病导致的血细胞减少；

7）持续或快速疾病进展；

8）符合临床试验入组条件。

ESMO指南推荐GELF标准或BLNI标准，BLNI标准^[9]包括：

1）快速疾病进展；

2）终末器官损害；

3）肾脏受累；

4）骨受累；

5）本病导致的血细胞减少。

初诊Ⅱ2或ⅡE或Ⅳ期（远处淋巴结受累、晚期）的胃MALT治疗指征包括：

1）符合临床试验入组条件；

2）存在淋巴瘤相关的临床症状；

3）胃肠道出血；

4）终末器官损害；

5）大肿块；

6）持续或快速疾病进展；

7）患者意愿。

NCCN指南推荐^[3]初诊Ⅳ期非胃MALT患者只有在诊断性手术切除病灶或者放疗可能导致严重并发症时可考虑对患者进行观察。

参考文献：

[1]. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018年版）.

[2]. NCCN Guidelines Version 4.2020.Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.

[3]. NCCN Guidelines Version 1.2020. B-Cell Lymphomas.

[4]. M Dreyling , M Ghielmini , S Rule, et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v83-v90.

[5]. 中国滤泡性淋巴瘤的诊断与治疗指南（2013年版）.

[6]. Emanuele Zucca ,Stephanie Rondeau , Anna Vanazzi, et al. Short Regimen of Rituximab Plus Lenalidomide in Follicular Lymphoma Patients in Need of First-Line Therapy. Blood. 2019 Jul 25;134(4):353-362.

[7].淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）.

[8]. NCCN Guidelines Version 1.2020.Waldenström Macroglobulinemia/Lymphoplasmacytic Lymphoma.

[9]. M Dreyling 1, C Thieblemont, A Gallamini, et al. ESMO Consensus Conferences: Guidelines on Malignant Lymphoma. Part 2: Marginal Zone Lymphoma, Mantle Cell Lymphoma, Peripheral T-cell Lymphoma. Ann Oncol. 2013 Apr;24(4):857-77.

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