降钙素原检测方法有几种 降钙素原检测如何指导临床决策

在ICU中，时间就是生命，我们需要尽快判断患者是感染还是非感染，如果是感染，又是什么病原体感染？

如果单凭临床症状和体征，可能会因为缺乏特异性而难以鉴别；进行血常规、胸部影像、微生物学检查等辅助检查时，又可能会受到时效性等因素影响——血常规主要看白细胞和中性粒细胞，但严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反而不升高，不能客观的反应感染的真实情况；胸部影像中，胸片敏感性和特异性较差，胸部CT的敏感性和特异性虽优于胸片，但不适用于危重患者，且不便随访；微生物学检查虽然是「金标准」，但耗时长……

「降钙素原」这个概念在国内已有了20年历史，关于它的研究也做了很多，如何去客观看待这种生物标志物？它能不能来预警严重程度、判断预后？

降钙素原（PCT）是目前唯一一个大家公认的生物标记物。

先来看看它的生物学特性及结构

血清降钙素（CT）的前肽物质，分子量：14.5 kDa，116个氨基酸组成的糖蛋白质，无激素活性，在炎症刺激特别是细菌感染/脓毒血症状态下，机体各个组织、多种细胞类型均可产生PCT并释放进入血液循环系统。

我诊治过的一个病例很有意思：这位患者已经跑了十几家医院，其中不乏大型、顶级的医院，患者的降钙素原在近一年来一直是70、80ng/ml左右，未明病因，来到我这里。我看到各种感染指标都是正常的，当机立断让他做甲状腺超声，确诊是甲状腺癌，所以要客观认识降钙素原的临床价值。

在肺部疾病上看，如果想从肺泡灌洗液中看降钙素原的高低，由此评价是感染/非感染或严重程度，是没有太大意义的！如果有呼吸医生正在做这种研究，建议停止别做了。

下图是一项对健康受试者的实验，注射内毒素模拟脓毒症后，PCT与其他感染标志物的动力学水平变化。

快速、高特异性增长：感染开始后，3～6小时即可迅速检测到其水平的增长；

快速衰减：半衰期约20～24小时。

病理情况下，PCT快速特异性的升高，在脓毒症情况下，3～6小时即可检测到其水平的增长；治疗有效时，PCT快速下降，半衰期约20～24小时，可以快速反映治疗效果。对动态性的观察还是有一定价值的。

临床迫切需要更全面、可靠的生物标志物监测

理想的感染生物标志物特点：

– 有助于个体化临床医疗

– 优化危险分层

– 辅助治疗决策及诊疗选择

– 提示疾病进展信息、用药及预后判断

持续监测，合理的、有针对性的理想生物标志物。

2017年，《中华结核和呼吸杂志》发表了一篇重磅专家共识

不只是呼吸医生，危重症、急诊、药理、感染、血液病等等各领域专家一起对「降钙素原」进行了权威明确的解读。

背景>>

某些生物标志物对感染性疾病的辅助诊断、判定预后与确定抗感染疗程有较大帮助，甚至能在一定程度上帮助区别引起感染的致病原。

目的>>

系统、客观、全面地向临床医生介绍常用的和即将在临床推广的与感染相关的重要生物标志物，以供临床实践中参考。

撰写成员>>

执笔：刘又宁、解立新

专家组成员（排名不分先后）: 王睿、方向群、刘代红、佘丹阳、陈良安、宋青、徐英春、李太生、黄晓军、王辉、邱海波、俞云松、王明贵、陈佰义、胡必杰、赵明、施毅、李为民、瞿介明、倪语星、谢灿茂、周新、马迎民、张湘燕、张波、马晓春、邵宗鸿、王天有、吕晓菊、翟所迪、于凯江、吕媛、薛博仁、张雷

各种生物标志物鉴别感染与非感染的应用价值：

（CRP，C-反应蛋白；PCT，降钙素原；IL-6，白细胞介素6；sTREM-1，可溶性髓系细胞表达触发受体-1；LBP，脂多糖结合蛋白；suPAR，可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体）

各种生物标志物在脓毒症等感染中的应用价值：

（CRP，C-反应蛋白；PCT，降钙素原；sTREM-1，可溶性髓系细胞表达触发受体-1；Pro-ADM，肾上腺髓质素前体；suPAR，可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体）

PCT：全身细菌感染和脓毒症的标记蛋白

血浆PCT浓度在不动杆菌属引起的脓毒症中的代谢情况：

• 降钙素原是一种功能蛋白

• 正常情况下，它是降钙素合成过程中的中间产物；在细菌感染诱导下，PCT可在全身产生并释放入血液循环

• 快速反应：感染开始后3小时即可测得，12小时左右达到峰值

• 半衰期短：接近24小时，几乎不受肾功能状态的影响

PCT：反映全身性细菌感染的严重程度

PCT浓度与全身性细菌感染的严重程度的相关性：

所有指南都认可PCT的正常范围是＜0.05ng/ml；

当PCT水平达到0.5ng/ml时，如果排除其他可能导致PCT升高的原因，则说明全身性细菌感染性的可能性高，需要密切随访；

随着PCT数值的进一步升高，提示感染的严重程度较高。

我经常反复讲：目前的生物标记物都有一定的局限性，比较容易理解的是，剧烈运动后、骨折等创伤后降钙素原也会增高，临床上没有任何一种生物标记物可以彻底精准地鉴别感染和非感染，这是目前很无奈的问题。

但是，不同病原体感染后，生物标记物的表达水平可能不一样，这些蛛丝马迹可能对鉴别是否感染、是哪种感染有一定的辅助作用，有些专家就会强调，当降钙素原高时，要首先考虑革兰阴性杆菌、肠杆菌感染。

PCT：严重细菌感染/脓毒症诊断的最佳生物标记物

在ICU检测PCT、CRP、IL-6和乳酸来诊断脓毒症，重症脓毒症和感染性休克的敏感性和特异性：

与CRP、IL-6、乳酸相比，PCT是诊断脓毒症最可靠的实验室指标 （PCT与其他指标相比，P均＜0.001），但是大家一定要记清：PCT升高不等于感染，只是相对于其他生物标志物来讲，特异性更高。

其它可能有临床应用价值的细菌感染生物标志物

（sTREM-1=可溶性髓系细胞表达触发受体；pro-ADM=肾上腺髓质素前体；suPAR=可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体；Presepsin=sCD14亚型；LBP=脂多糖结合蛋白）

预测和诊断：脓毒症？细菌感染？血流感染？

评估病情严重程度：降钙素原升高后，死亡风险是否会增加？

预测患者预后情况

指导抗生素合理使用：现在ICU中经常是四五种抗生素，甚至七八种抗生素「多管齐下」……加抗生素「容易」，但减抗生素「很难」。

这是Journal of Infection的文章，生物标记物 - 感染性发热鉴别

患者并非是感染，但降钙素原达到100多，什么情况？我们就要关注自身免疫的问题，仔细鉴别：

大家也很关注PCT有没有「辅助鉴别病原体」的作用

这是发表在《BMC Pulmonary Medicine》上一个样本很小的研究：

很有意思，共做了三组，可见单纯细菌感染和单纯病毒感染相比有统计学差异、单纯病毒感染和混合性感染相比有统计学差异：

这说明什么？当降钙素原高了，首先考虑患者可能是细菌感染，或者起码合并有细菌感染。但前提是患者的病情不严重，一旦已经合并脏器功能不全，降钙素原肯定是升高的。

这是另一项发表在《Dis Markers》的研究

可见革兰阴性菌感染时降钙素原达到13.8ng/ml，明显高于其他病原体感染：

再细分下去，肠杆菌感染时的降钙素原又高得十分明显：

所以，当降钙素原高于10ng/ml时，大家一定要警惕起来是不是革兰阴性菌感染，尤其是肠杆菌感染。

1、动态监测ICU长期住院患者PCT水平 - 预测严重脓毒症/脓毒性休克优于CRP

研究方法>>

本研究纳入圣保罗大学附属医院ICU中长期（>6天）住院的重症患者。所有患者由主治医师采用ACCP-SCCM分类标准进行评估。每日检测患者的CRP、PCT、IL-6水平。患者出院后进行独立的整体临床评估及ACCP-SCCM分类作为对照参考标准。评估者在评估过程中可参考患者的临床病程，但不知晓生物标志物的水平。

研究结果>>

PCT鉴别诊断严重脓毒症/脓毒性休克的能力较高（AUC 0.952[0.931-0.973]）

（验后分析不同感染标志物预测严重脓毒症/脓毒性休克ROC曲线下面积）

2、PCT动态监测有利于病情监测

一项纳入40名全身炎症反应综合征（SIRS）和脓毒症患者的研究显示：

• PCT水平随SOFA评分升高而显著升高

• CRP仅在SOFA低分段明显升高，在其他分段无明显差异

PCT与脓毒症严重程度相关性高于CRP，PCT动态监测有利于病情监测

3、动态监测PCT，可判断患者预后

重度脓毒症和脓毒症休克的入院患者，PCT初始水平>1ng/mL，快速下降到<1ng/ml，预后良好（生存）

重度脓毒症和脓毒症休克的入院患者，下降缓慢甚至不下降<1ng/mL，表示预后差（死亡）

SIRS和初始疑似感染入院的对照组患者，PCT不上升，或仅有短时>1ng/mL ，预后好。

4、预后情况：脓毒症治疗成功和死亡

这是一项纳入78名全身炎症反应综合征（SIRS）和可疑感染患者的前瞻性研究。连续16天每日监测PCT水平，不同预后的脓毒症患者的PCT变化趋势：

治疗成功组——预后良好：PCT水平快速下降；PCT水平下降到<1.1ng/ml

死亡组——预后差：PCT水平下降缓慢甚至不下降；PCT水平>1.1ng/ml

在危重症患者中，PCT水平是预测脓毒症预后的一项有效指标。

从这点来看，我们可以将1.1ng/ml作为一个分界线，如果PCT水平下降到<1.1ng/ml，患者的死亡风险就比较低，但反之，如果PCT水平>1.1ng/ml，迟迟降不下来，那治疗方案是不是要改？要引流？外科病人要注意清创？

5、预后情况：脓毒症存活率和死亡率

法国一项纳入180名脓毒症患者的观察性队列研究显示：

• 动态监测PCT发现ΔPCT D2-D3下降<30%与死亡显著相关（log-rank检验P=0.04）

• ΔPCT D2-D3是不良预后的独立预测因子（多变量分析OR=2.94，95% CI 1.22-7.09，P=0.02）

ΔPCT D2-D3显著下降有助于预测良好的治疗结局

6、PCT动态监测能快速反映抗生素治疗效果

一项纳入79名ICU患者的RCT研究显示：

抗生素有效组PCT水平呈下降趋势，对于治疗失败而更换抗生素有效者，其PCT水平自改变治疗日起亦呈下降趋势，因此PCT动态监测可反映抗生素治疗策略的成功与否，有助于减少抗生素使用时间。

在ICU患者中，PCT动态监测能快速反映抗生素治疗效果

1、SAPS研究

PCT降低ICU患者抗生素治疗持续时间的有效性和安全性指导原则：一项前瞻性、多中心、开放标签的随机对照研究

研究目的>>

评估PCT指导抗生素治疗的有效性和安全性；在大型的异质性ICU患者中建立一种减少抗生素使用的保健系统。

研究设计>>

荷兰15家研究中心共1575例ICU重症患者，PCT指导抗生素停药组（538名）vs. 标准抗生素治疗组（457名）

主要终点>>

– 有效性：抗生素用量和抗生素治疗持续时间

– 安全性：在修正后的意向治疗（ITT）人群和方案集分析（PP）人群中评估在28天和1年的死亡率。#

次要终点>>

复发性感染率 、住院天数和ICU入住天数、抗生素治疗和PCT检测的费用

*用限定日剂量DDD表示，DDD=当一种药物用于它的主要适应证时，假定的成人每日平均维持治疗剂量；

**用抗生素治疗起始至结束时的天数表示；#非劣效性界值设定为8%，样本含量估计的检验效能为90%。

2、PCT监测显著缩短抗生素治疗时间，降低抗生素用量

3、PCT组显著降低ICU患者的治疗28天和1年的死亡率

PCT监测组28天的死亡率为19.6%，显著低于标准治疗组的25%（p=0.0122）；

PCT监测组1年的死亡率为34.8%，显著低于标准治疗组的40.9%（p=0.0158）。

（我们现在经常只关注病人在ICU中的情况怎么样，其实应该也关注患者出院后的病情变化、生活质量。）

4、PCT监测组治疗抗生素治疗费用更低

ICU入住天数和第一个抗生素疗程的累计治疗费用也有所降低，平均每位患者可节省约€34。

5、PCT值可帮助绝大多数（97%）患者根据方案提早停用抗生素

在761例PCT组的ICU重症患者中有557例达到停止治疗的标准（约占73%）

• 有540例患者停用抗生素，占PCT组71%。

• 44%的患者依从PP方案*停止抗生素治疗

• 该算法大多数情况下也适用于依从性差的组。

PCT值可帮助绝大多数（97%）患者根据AB停用方案提早停用AB => 充分反映PCT值的指导价值。

只有3%的患者没有停用抗生素：

* PP方案的患者需要在PCT达到阙值（>80% or <0.5µg/L）后的24h内停止治疗

6、基于SAPS结果估算所有节省的开支

PCT至少可以多节省 800 € 的支出 => 性价比很高的方案

生存获益（「Holy Grail」）并未计入此估算中

• 第28天和1年，增加>5% 的生存率

• 提高生存率甚至可以用来证实即使PCT成本更高，仍然对患者具有吸引力

SAPS研究总结

• 在ICU患者中使用PCT指导抗生素的使用，可显著减少抗生素的使用时间和用量，降低死亡率，同时可节省抗生素治疗费用，缩短入院治疗时间。

• 在临床应用中使用PCT指导抗生素的使用，可使抗生素使用更为合理，抗生素毒性相对降低，从某种程度上导致了死亡率降低。

• PCT作为一种高效、安全、经济的诊断指标，可指导抗生素治疗决策。

PCT用于脓毒症诊断的专家建议，cutoff 值为0.5ng/mL。

PCT用于脓毒症患者的监测流程：

小结

脓毒症的发病率高，危害重，却容易被忽视。

PCT是系统性细菌感染和脓毒症的标志物，敏感性与特异性同时优于传统生物标志物，半衰期24小时，有利于临床监测。

PCT是全身感染和脓毒症的早期辅助诊断指标，大幅提高脓毒症的诊断正确比例；动态监测PCT，有效指导脓毒症患者抗生素应用，减少抗生素应用且不增加不良事件。

PCT诊断脓毒症的cutoff值为0.5ng/mL。

建议为脓毒症患者每24小时检测PCT的变化。

参考文献

[1] 陆一鸣. 国际检验医学杂志.2013;20:2641-2642.

[2] 李真玉,等. 全国中西医结合重症医学学术会议暨中国中西医结合学会重症医学专业委员会成立大会, 2010, 26:27-30.

[3] Mehanic S, et al. The Importance of Serum Procalcitonin in Diagnosis and Treatment of Serious Bacterial Infections and Sepsis.Mater Sociomed. 2013;25(4):277-281.

[4] Le Moullec J.M., Jullienne A., Chenais J., Lasmoles F., Guliana J.M., Milhaud G., et al. The complete sequence of human preprocalcitonin. FEBS 1984, 167: 93-97

[5] Clinical Microbiology Newsletter. 2011:171–178

[6] Dandona P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(6):1605-8

[7] Meisner M. Journal of Laboratory Medicine 2009;23:263-72

[8] Barrett J, et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2015;13(4):463-471.

[9] Schuetz P, et al. Swiss Med Wkly. 2015 ;145:w14079.

[10] 中华结核和呼吸杂志, 2017,40(04): 243-257.

[11] Brunkhorst FM et al, Kinetics of procalcitonin in iatrogenic sepsis. Intensive Care Medicine 1998;24(8):888-889

[12] Morgenthaler NG et al. Detection of procalcitonin (PCT) in healthy controls and patients with local infection by a sensitive ILMA. Clin Lab 2002;48:263-270

[13] MU¨LLER B et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Critical Care Medicine 2000;28(4):977-983

[14] Journal of Infection(2010) 60, 409-416

[15] Journal of Infection (2012) 65, 490e495

[16] BMC Pulmonary Medicine 2014, 14:123

[17] Dis Markers. 2015:701480

[18] Iapichino G et al. Minerva Anestesiol. 2010 Oct;76(10):814-23.

[19] Meisner M, et al. Crit Care. 1999;3(1):45-50.

[20] Harbarth S, et al; Geneva Sepsis Network. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(3):396-402.

[21] Charles PE, et al. Care. 2009;13(2):R38.

[22] Nobre V, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(5):498-505.

[23] Uettwiller-Geiger UL. Journal of Clinical Ligand Assay. 2007;30:20-28.

[24] de Jong E, et al. Lancet Infect Dis. 2016;16(7):819-827.

[25] Dr. Michael Meisner. 降钙素原-生化与临床诊断

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