kras基因突变是后天还是先天（Kras基因突变该如何治疗）

来源:中山大学肺癌研究所

不同于EGFR、ALK、ROS1和Her2基因突变，KRAS基因突变可以说是靶向药物的滑铁卢，从发现至今30余年仍没有有效的靶向药物。

KRAS，英文全称是kirsten rat sarcoma viral oncogene，翻译成中文就是鼠类肉瘤病毒癌基因。没有突变的Kras基因被称为野生型，与之相对的是突变型。Kras基因编码的Kras蛋白是一种具有GTP酶活性的G蛋白。EGFR、Her2都是它的上游信号通路，它的下游信号通路包括MAPK信号通路、PI3K信号通路等。简而言之，Kras蛋白接受来来自EGFR的信号并激活，激活的Kras蛋白把信号传递给下游通路，促进细胞增殖。野生型的Kras蛋白在把信号传递给下游通路后迅速失活。而突变型的Kras蛋白不受上游通路的控制，持续处于激活状态，使细胞增殖不受控制，进而导致癌症的发生发展。

约有20%的肺癌患者存在Kras基因突变，在北美人群中可达到30%。亚洲人群的突变概率约在10%，男性和吸烟患者的Kras突变的优势人群。Kras基因突变主要发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等类型。因为Kras基因突变与EGFR基因突、ALK基因重排和ROS1基因重排同时出现的概率很低，且Kras突变的患者对EGFR TKI耐药。国外有患者选择先行Kras基因检测，如果Kras基因突变就不再行其他驱动基因的检测。

Kras突变型的肺癌患者的生存期较Kras野生型的患者短，因而Kras是提示预后的生物学标记。尽管Kras突变的患者对靶向药物耐药，但并不意味着Kras突变的患者无药可用。

对于Kras G12C突变的患者，药物AMG510在小规模一期试验中显示了良好的疗效，客观缓解率可达到54%，疾病控制率达到90%以上。未来该药物可能改变Kras突变无靶向药物可以的局面。

在免疫治疗出现之前，化疗是晚期Kras突变患者治疗的支柱，尽管如此，Kras突变患者接受化疗后的无进展生存期仍低于Kras野生型的患者，化疗联合贝伐单抗可进一步提高疗效。目前免疫治疗显示了对Kras突变的良好疗效。在BIRCH二期试验中，阿特朱单抗对Kras突变的患者疗效甚至好于Kras野生型患者的疗效。通过分析KEYNOTE-042试验中包含Kras突变信息的数据发现，Kras突变的患者接受帕博利珠单抗的客观缓解率为56.7%，中位无进展生存期为12个月，Kras G12C突变的患者，客观缓解率为66.7%，中位无进展生存期为15个月。另有研究显示，Kras突变预示患者对免疫治疗产生产生更好的反应。

对Kras突变型肺癌患者的治疗仍然是个难题，免疫治疗的出现改善这部分患者的预后。免疫单药治疗，化疗联合免疫治疗，甚至是化疗联合免疫联合抗血管生存治疗都可以成为Kras突变型患者治疗的选择。

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