什么是催化剂活性位点（通过nitrenoid转移催化合成五元及四元烯丙基内酰胺）

自Norris、Kehrmann和Wentzel发现碳正离子以来，碳正离子中间体就被广泛用于有机合成中（如取代反应、消除反应、重排反应等）。为了产生瞬态碳正离子中间体，通常要采用强酸性条件，但因其条件温和而引起了化学家极大的兴趣。这是因为该方法的催化活性随着催化剂的Lewis酸性增加而提高，从而更容易促进高能碳正离子的生成。然而，要想实现预期的选择性仍颇具挑战，例如能够区分特定的C-H键以控制区域内消除碳正离子的催化策略仍然难以捉摸（图1a）。因此，迫切需要开发一种既能促进碳正离子中间体的生成又能将其选择性地转化为所需有机产物的多面催化体系。

2011年，Driver等人展现了芳基氮宾的独特反应模式（J. Am. Chem. Soc., 2011,133, 4702–4705; Org. Lett., 2013, 15, 824–827），其中芳基叠氮化物在侧链烯烃上进行电环化，通过碳正离子的迁移得到2-或3-位取代的吲哚（图1b）。在此基础上，韩国基础科学研究所（IBS）的Sukbok Chang教授课题组设想能否将亲电物种（金属-acylnitrenoids）插入烯烃中以生成碳正离子中间体，后者或许会经历消除过程最终得到烯丙基酰胺（图1c）。日前，他们通过微调配体骨架，将金属-nitrenoid转移到烯烃中得到碳正离子中间体，随后进行区域选择性控制的消除反应（图1d），从而制备了一系列有价值的烯丙基内酰胺。机理研究表明配体在决定选择性的质子转移过程中作为内部碱起着至关重要的作用。此外，该方法还可用于制备五元烯丙基酰胺和更具挑战性的四元烯丙基酰胺以及γ-内酰胺的对映选择性构建。相关成果发表在Nature Catalysis上。

图1. 碳正离子中间体的化学。图片来源：Nat. Catal.

为了验证本文的设想，作者选择γ-（二甲基烯基）二噁唑酮1为模板底物，评估了一系列Cp*Ir(κ2-螯合物)催化剂（图2）。结果显示带有8-羟基喹啉配体的铱络合物Ir1可有效地催化C-H键酰胺化反应，以14％的收率得到所需的烯丙基酰胺2。同时，还获得了35％的烯胺3和14％的δ-内酰胺4。值得一提的是，当使用两个氯取代的铱配合物Ir10时，催化性能得到明显的改善（2，55％），并且选择性极好（2：3，> 20：1），但是仍生成了大量的δ-内酰胺4。在筛选了其他反应参数后，发现亲核性低的九氟叔丁醇（NFTB）是最有效的溶剂，几乎以定量的收率得到目标产物2，同时防止副产物3和4的生成，甚至降低催化剂用量也能得到相同的结果。

图2. 催化条件筛选。图片来源：Nat. Catal.

在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察（图3）。不论起始原料（6）中的双键是E-式还是Z-式，都获得了几乎相同的结果。不论芳基取代基的电性如何、位置如何，各种γ-（芳基）（甲基）烯基二噁唑酮均能顺利地进行环化反应，以优异的收率得到苯乙烯基内酰胺（6-13）。萘基（14）或杂芳族化合物（如苯并呋喃（15）、噻吩（16））也能实现这一转化。二烯基底物能以中等的收率专一地产生共轭的烯丙基酰胺（17-19）。然而，在烯烃官能团上的炔基取代基却导致选择性略有降低（20）。当甲基取代基被更长的烷基取代时，仅以高化学收率获得了三取代的烯丙基内酰胺（21-23），并且生成的双键有利于（E）-式构型。值得一提的是，含二烷基取代烯烃的二噁唑酮的环化反应在NFTB溶剂中也能顺利进行，无环和环状底物都能提供相应的脂肪族内酰胺，且产率和选择性都很好（2、26-28）。氨基酸衍生的底物得到了烯丙基内酰胺的非对映异构体混合物（29）。该反应还能合成二烯基化合物（30），后者可能在Diels–Alder反应中得到合成应用。

图3. 底物扩展。图片来源：Nat. Catal.

接下来，作者想探究在相同的远端范围内，不同类型的C-H键如何竞争消除过程。为此，作者设计了一系列在δ-位带有两个不同烷基的二噁唑酮。对于二噁唑酮31，观察到苄基C-H键（32）比相应的伯C-H键（32'）更具反应性，在具有叔和伯C-H键的底物（33）中观察到相似的反应性差异。进一步的研究表明更刚性的底物（35）进行反应时，三级轴向C-H键更利于消除，从而在产物36中引入了桥连双键。同样地，（-）-薄荷酮衍生物（37）也通过消除叔C-H键，得到了内酰胺38为主要的区域异构体。

图4. Ir-催化环化的进一步应用。图片来源：Nat. Catal.

鉴于β-内酰胺在药物化学中具有广泛的用途，作者研究了该方案在构建这种特有骨架中的适用性（图4a）。催化剂Ir10再次显示出对（β-烯基-γ-苯基）二噁唑酮的出色催化活性，从而以高收率得到了所需的烯丙基β-内酰胺（39），同时没有形成异构的烯酰胺或五元重排副产物。该反应可以耐受多种官能团（如碘、溴、氰基和二烷氧基取代基），以中等至较好的收率和优异的选择性得到相应的β-内酰胺产物（40-43）。二烷基-烯烃底物的环化也能有效地进行，以中等至良好的产率产生β-内酰胺产物（44、45）。此外，当使用环烷基取代的（2-丙烯基）二噁唑酮时，得到了一些含有环内双键的烯丙基β-内酰胺（46-48）。随后，作者尝试进行不对称合成（图4b）。底物在手性催化剂Ir11、二氯甲烷（DCM）/ HFIP（1：1）共溶剂中于室温下进行反应，以优异的对映选择性得到烯丙基γ-内酰胺49。X-射线结构分析表明Ir11中的N-Phth部分朝向金属中心，因此在nitrenoid转移过程中有效地提供了手性环境。（杂）芳基取代的烯烃也能兼容该反应，以高达98：2的对映体比率（e.r.）得到了一系列烯丙基内酰胺（50-53）。轻微修饰的手性催化剂Ir12能够有效地催化（二烷基）烯基底物的不对称合成，获得手性内酰胺（54-56）。此外，尽管产率中等，也可以制备具有高对映选择性的烯基（57）-和炔基（58）-取代的烯丙基内酰胺。

图5. 计算化学研究。图片来源：Nat. Catal.

为了进一步理解反应机理，作者进行了DFT计算（图6）。为此，作者选择5作为该计算研究的模型底物，正如先前所阐明的，该反应将通过铱-二噁唑酮加合物的脱羧偶联而引发。所得的Ir-nitrenoid I经过TS1，仅需2.5 kcal mol-1的低势垒即可获得关键的碳正离子中间体II。前线分子轨道分析进一步证明了亲电加成的可行性以及Ir-nitrenoid I的亲电性质，这一结果与实验结果一致，与效果较差的催化剂Ir4–Ir9相比，最佳催化剂Ir10导致了Ir-nitrenoid的LUMO能量最低。量子化学计算表明II的生成是通过配体促进的质子转移进行的，其中LX-型配体中的阴离子参与断裂与碳正离子中心相邻的C-H键，并分别通过TS-PT1和TS-PT2形成烯丙基内酰胺络合物IV-1或其异构体IV-2。由于TS-PT1的伯甲基C-H键转移到配体氧原子要比TS-PT2的α-氨基亚甲基C-H键在动力学上更有利，且质子从羟基喹啉配体转移到配位的烯丙基内酰胺的氮上在动力学上是可行的，因此最终产生了烯丙基内酰胺产物。

图6. 碳正离子的实验支持。图片来源：Nat. Catal.

基于对碳正离子和配体在选择性确定阶段中的关键作用，作者还进行了实验验证，首先考虑了Wagner-Meerwein重排，当（ ）-诺品酮底物59（由（ ）-诺蒎酮制备而成）在最佳条件下进行反应时，除预期的产物60外，还获得了内酰胺61（图6a）。如图6b所示，（E）-5和（Z）-5均以相同的效率转化为烯丙基内酰胺6，这一结果也表明反应是通过常见的碳正离子中间体发生的。此外，当乙酸被用作外部亲核试剂时，该过程涉及的反应中间体也可以被捕获，从而得到乙酰基-γ-内酰胺（6-OAc）。有趣的是，（E）-5和（Z）-5均产生相同的主要非对映异构产物（threo 6-OAc），尽管其比例不同。

考虑到LX配体在当前催化中起到内部Brønsted碱的作用，因此作者认为6和6-OAc之间的产物比例会根据配体取代基的电子性质而变化。尽管在所有情况下均获得了优异的综合收率，但发现在消除（6）和取代（6-OAc）两种途径之间的选择性随着催化剂在5-位带有吸电子取代基而提高（图6c）。该结果与线性自由能之间存在定量关系，其中测得的∆∆G‡与标准Hammett σ值直接相关（图6d）。因此可以得出结论，与亲核取代反应相比，Ir10中的缺电子配体可能会更大程度地减少烯丙基酰胺形成步骤的势垒，有利于防止通过E1过程形成烯酰胺，从而导致极好的区域选择性。

总结

Sukbok Chang教授课题组报道了一种利用碳正离子中间体在分子内将nitrenoid转移至烯烃以生成烯丙基内酰胺的方法，带有吸电子取代基的8-羟基喹啉骨架最有效地促进了所需产物的生成，同时还阐明了该配体起双重作用，并且还充当了内部碱以参与从碳正离子中间体转移关键质子。该催化平台可以轻松地获得烯丙基γ-内酰胺和更具挑战性的β-内酰胺，并具有出色的选择性。此外，通过成功地应用手性催化剂，以优异的对映选择性实现了不对称诱导。可以预见，该方法将在合成化学和药物化学中具有重要的应用价值。

Catalytic access to carbocation intermediates via nitrenoid transfer leading to allylic lactams

Seung Youn Hong , Dongwook Kim, Sukbok Chang

Nat. Catal, 2021, 4, 79–88, DOI: 10.1038/s41929-020-00558-x

导师介绍

Sukbok Chang

https://www.x-mol.com/university/faculty/4491