一线靶向联合化疗和单靶向比较（首个非化疗三联靶向疗法或将成为BRAF突变mCRC新标准）

BRAF是一种原癌基因，大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变，其绝大部分突变形式为BRAF V600E突变，主要发生于黑色素瘤、甲状腺癌和结肠癌中，BRAF V600E突变也常被认为是预后不良的标志。

在高达15%的转移性结直肠癌（mCRC）患者中发现BRAF V600E突变，单纯化疗不敏感。越来越多的证据表明，在mCRC中，BRAF癌基因突变不仅与预后不良有关，也与抗EGFR单抗（如西妥昔单抗）的疗效较差相关。针对BRAF突变的研究也因此成为mCRC药物开发的焦点。

BRAF抑制剂单药治疗mCRC的疗效较差，耐药性是一个主要原因。相比BRAF突变黑素瘤，BRAF抑制剂对经治的BRAF突变mCRC的临床活性明显更温和。BRAF抑制剂联合其他靶向疗法可能是治疗这类肿瘤的一种有效策略。

在2019年ESMO世界胃肠癌大会上报告，德克萨斯大学MD安德森癌症中心胃肠肿瘤学副教授斯科特·科佩茨报告了一项三药联合方案治疗BRAF突变mCRC。

BEACON CRC研究（NCT02928224）是一项多中心、随机、开放、3臂、Ⅲ期临床研究，旨在评估BRAF抑制剂encorafenib (ENCO) 西妥昔单抗(CETUX)联合/不联合MEK抑制剂binimetinib(BINI)（二联或三联组）对比伊立替康(IRI)或FOLFIRI（研究者选择） CETUX（对照组）在BRAF V600E突变mCRC患者中的疗效，这些患者先前均用过1-2个方案后进展。主要终点是三联组对比对照组的OS和ORR（通过中心盲审），次要终点是双联组对比对照组的OS以及PFS、反应持续时间和安全性。

665例患者被随机分配至接受三联疗法（n=224）、二联疗法（n=220）、其中一种对照治疗（n=221）。中位OS三联组为9个月（95%CI:8.0-11.4）、对照组为5.4个月（95%CI:4.8-6.6）（HR 0.52; 95%CI:0.39-0.70, P <0.0001）。通过中心盲审确认的ORR，三联组为26%(95%CI:18%-35%)、对照组为2%(95%CI:<1%-7%)（P <0.0001）。双联组的中位OS为8.4个月(95%CI:7.5-11.0)(HR 0.60; 95%CI:0.45-0.79; P=0.0003)。不良事件没有超出预期。在接受三联治疗、双联治疗、标准治疗的三组患者中，出现3级及以上不良事件的概率分别是58%、50%、61%。

在BEACON CRC研究中，与当前的标准治疗相比，ENCO BINI CETUX联用能改善BRAF V600E突变mCRC患者的OS和ORR，安全性与每种药已知的安全性一致。该三药联合方案应该成为BRAF V600E突变mCRC患者新的标准治疗方案。

BRAF突变mCRC的治疗策略

一线治疗：

标准化疗联合贝伐单抗（FOLFOXIRI BEV），若患者不能承受三药化疗，则使用两药化疗联合贝伐单抗（FOLFORI/FOLFOX/CAPOX BEV）。

二线治疗：

基于SWOG S1406研究，维莫非尼 伊立替康 西妥昔单抗被NCCN结直肠癌指南推荐用于BRAF V600E突变mCRC患者标准治疗失败后的治疗。

基于NCT01750918研究，达拉非尼 曲美替尼 西妥昔单抗或帕尼单抗也被NCCN结直肠癌指南推荐用于BRAF V600E突变mCRC患者标准治疗失败后的治疗。

基于BEACON CRC研究，encorafenib binimetinib 西妥昔单抗或帕尼单抗被NCCN结直肠癌指南推荐用于BRAF V600E突变mCRC患者标准治疗失败后的治疗。目前正在进行的II期ANCHOR-CRC研究（NCT03693170）正在探索三联疗法作为BRAF V600E突变mCRC患者一线治疗的疗效。

参考文献：

1.Kopetz S, Grothey A, Van Cutsem E, et al. BEACON CRC: a randomized, 3-arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI, plus cetuximab in BRAFV600E mutant metastatic colorectal cancer. Presented at: ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancers 2019; July 3-6, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA-006.

2.NCCN clinical practice guidelines in oncology: colon cancer; version 2.2019.

3. Triplet Targeted Therapy May Signal a New Standard in Metastatic CRC.onclive.com.