正丁基己内酰胺的制备讨论（Nat.Chem.简单策略）

副标题：磺酰氟选择性脱氟去磺酰化制备酰胺的生物电子等排体——氨基氧杂环丁烷

酰胺键是药物分子、农用化学品、天然多肽以及蛋白质等的基本结构单元，也是药物研发中最常见的成键方式。类似地，酰胺的生物电子等排体也很常见，可模拟酰胺的特性并调整化合物的化学活性。近年来，酰胺化反应已被广泛研究且主要依靠化学计量的偶联试剂，但酰胺电子等排体并非如此，后者通常需要定制合成（图1a）。另一方面，3,3-二取代的氧杂环丁烷凭借其相似的偶极矩、氢键能力和氧孤对电子取向等特点引起了人们极大的兴趣，并以生物等排体或替代基团为药物分子引入更加“三维”的元素，从而增加药物的结合和溶解作用（如：抗病毒药物ziresovir）。目前，有关氨基氧杂环丁烷的制备方法极为有限，仅有少数科学家研究过这种等排体设计（如：金属试剂对氧杂环丁烷亚胺的加成、光介导的氧杂环丁烷氨基酸的脱羧偶联）。此外，Carreira和 Shipman开创了氧杂环丁烷修饰肽的合成路线，并对多肽的构象和代谢稳定性产生了有趣的影响。尽管芳基氨基氧杂环丁烷可作为市售药物中普遍存在的苯甲酰胺基团的模拟物，但其制备的方法更加有限（图1c）。

图1. 脱氟去磺酰化反应。图片来源：Nat. Chem.

相比之下，以酰胺键断裂方式为设计思路（图1d、1e），通过氧杂环丁烷试剂与胺的偶联来制备氨基-氧杂环丁烷或许是一个不错的选择。近日，英国帝国理工学院的James A. Bull教授课题组利用脱氟去磺酰化策略实现了磺酰氟OSF 1与多种结构胺的偶联反应，成功地构建了一系列氨基氧杂环丁烷结构。该反应具有优异的化学选择性和良好的官能团耐受性，并可用于药物分子的后期修饰以及阵列化学。动力学和计算研究表明该反应是通过SN1途径进行的，即氧杂环丁烷碳正离子的形成是反应的决速步，随后是化学选择性的亲核偶联。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图2. OSF试剂的合成及其反应性研究。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者从氧杂环丁醇（1a）出发，经硫化（1b）、氧化（1c）以及氟化（1d）三步转化为所需的氧杂环丁基磺酰氟（OSF）1（易储存，在工作台上超过6个月，-20 ℃下超过1年），化合物1在温和条件下易与胺反应，从而获得氨基氧杂环丁烷2（图2a）。与商业化的苄基磺酰氟试剂（PMSF）相比（图2b），OSF试剂具有脱氟去磺酰化的潜力，并且易与胺库直接形成复杂的酰胺等排体。对反应条件进行筛选后，作者发现受热会促进OSF 1的脱氟去磺酰化，并在极性溶剂下更有效。如图2c所示，当使用甲醇为溶剂时获得了氧杂环丁烷醚产物（5）；而使用乙腈为溶剂且不添加亲核试剂时则获得氟代氧杂环丁烷6。此外，无需外加碱，仅利用三甲基甲硅烷基（TMS）吗啉便可以高收率（80%）形成氨基氧杂环丁烷，这是因为TMS可捕获释放的氟离子以减少氟代氧杂环丁烷的生成（图2d）。进一步优化后，作者确定了最佳条件：在K2CO3、乙腈、60 ℃等体系下反应2 h，可以86%的收率获得氨基氧杂环丁烷2（图2e）。

图3. OSF与亲核试剂的脱氟去磺酰化反应范围。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，作者对亲核试剂的类型进行了广泛的探索。如图3所示，一系列伯烷基胺（7-20）均能顺利地进行反应，并且能够耐受多种官能团（如：环丙基、炔基、醇、酰胺、叔胺、饱和O-和N-杂环等）。类似地，非环状（21-24）和环状（25-35）仲胺也有较好的兼容性，例如：不同电性基团（27-32）取代的哌啶亲核试剂、N-Boc-哌嗪（34）以及氧氮杂螺[3.3]庚烷（35，吗啉的电子等排体）。需要指出的是，当使用易消旋的手性胺（25、26）进行反应时，手性能够完全保留。其次，芳基胺（36-40）、杂芳基胺（41-45）也是极好的亲核试剂，并且咪唑（46）、吲哚（47）和环己醇（48）也能实现脱氟去磺酰化偶联。与其它亲核试剂不同，苯酚与 1 在不同碱的作用下进行反应时，可选择性地促进 SuFEx（49）或脱氟去磺酰化偶联（50），而用TMS保护的苯酚则更倾向于脱氟去磺酰化偶联产物的生成。值得注意的是，4-氨基苯酚在标准条件下进行反应时，以优异的产率和化学选择性得到氨基氧杂环丁烷（51），若将碱替换为 Cs2CO3，反应的选择性发生显著变化，获得SuFEx产物（52）。

图4. OSF试剂的反应范围及苯甲酰胺药物类似物的合成。图片来源：Nat. Chem.

为了证明OSF试剂在药物研发中的实用性，作者选择一系列苯甲酰胺类药物的氨基氧杂环丁烷类似物来研究OSF试剂的变化（图4a）。研究表明OSF（53-59）试剂可通过图2a所述方法制备，并直接用于氨基氧杂环丁烷药物类似物的合成（60-67），包括D3多巴胺受体激动剂（60）、新型强心药物维司力农（61）、促进胃肠动力药物依托必利（62）等；也可以与吗啉进行反应，以70-95%的收率生成另外五种氨基吗啉类似物（77-81）。另一方面，酚类氨基氧杂环丁烷是一类重要的中间体，其三氟甲磺酸化后可用作偶联反应中的偶联体，以此扩大芳基取代的范围（图4b）。具体而言，三异丙基甲硅基（TIPS）保护的磺酰氟55与吗啉在标准条件下进行反应，以优异的收率（94%）获得所需的酚类吗啉-氧杂环丁烷 68，后者经三氟甲磺酸化（69）、Suzuki 交叉偶联（70）和烷基化（71）等四步转化合成了H3受体拮抗剂类似物（71）。另一方面，在不添加碱的情况下用TMS保护的胺进行反应，便能以73%的收率获得TIPS保护的氨基氧杂环丁烷（72）。随后，作者从OTIPS-磺酰氟55出发，经脱氟去磺酰化、三氟甲磺酸化、Suzuki偶联以及Boc脱除转化为组织蛋白酶K抑制剂的氧杂环丁烷类似物（74，图4c）；也可与氨基吡唑选择性反应，以优异的产率获得FGFR抑制剂AZD4547的类似物（75）。

图5. OSF 1与胺的分子阵列的合成。图片来源：Nat. Chem.

化学分子库的快速建立对药物研发具有重要的意义，因此作者采用平行合成技术，将磺酰氟1与结构多样性的30种胺类化合物结合，快速制备了25个化合物，并且HPLC纯化率可达83%（图5）。随后，作者将1和55用于复杂药物分子和天然产物及相关结构的后期修饰（图6），并以优异的化学选择性获得相应的氧杂环丁烷衍生物（82-90）。值得一提的是，氧杂环丁烷（86）仅与哌啶氮反应而非嘧啶NH2，而OTIPS-磺酰氟55可产生游离的酚羟基（85-87）作为进一步修饰的反应砌块。此外，OSF 1通过酚羟基和咪唑为结合位点与受保护的酪氨酸和组氨酸衍生物进行反应，获得非天然氨基酸衍生物（89、90）。

图6. 天然产物及药物分子的后期修饰。图片来源：Nat. Chem.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验：1）动力学实验表明：OSF是一级动力学，而胺和碱则是零级动力学，并且OSF 1 在不同亲核试剂存在下的反应速率是相同的（图7a）；2）OSF 1的半衰期在25 ℃下是40天，60 ℃下是18 min。另外，偶联产物的产率变化更大，并且取决于亲核试剂（图7b），这些结果与氧杂环丁烷碳正离子（MS数据证实其形成）和竞争性产物形成步骤一致（图7d）；3）其它OSFs的反应性表明需要共轭给电子基团来稳定碳正离子（图7c），而54因空间位阻等原因导致反应较慢；4）未取代的苯基-OSF 92 非常稳定，即使在高温或活化剂存在的情况下，也不会通过脱氟去磺酰化或SuFEx途径与胺反应（图7e）。有趣的是，亲核性更强的酚盐则能产生相应的SuFEx产物（93）。

图7. 反应机理的研究。图片来源：Nat. Chem.

此外，作者还进行了计算研究，结果表明：1）与氧孤对电子稳定的双环结构相比，氧杂环丁烷碳正离子[OPMP] 倾向于平面构象（图7f），从而提高了共振稳定性，并且最大限度地减少氧杂环丁烷CH2和芳基邻位-C-H 键之间的空间位阻；2）OSF 1的SN1过程是通过C-S键的裂解形成阳离子[OPMP] 和SO2F-（随后裂解成SO2和F-），其在60 ℃时自由能垒为110.5 kJ mol−1（图7g），从而形成稳定的碳正离子来控制反应速率；3）由1形成的氧杂环丁烷阳离子比相应的苄基阳离子稳定得多（图7h），并且氧原子对氧杂环丁烷阳离子的诱导去稳定化对磺酰氟的稳定性至关重要，这进一步说明OSF试剂有特定的热稳定性/反应性、易在温和条件下脱氟去磺酰化以及方便存储等优势。

总结

James A. Bull教授团队在温和条件下利用氧杂环丁烷磺酰氟与胺试剂实现了脱氟去磺酰化反应，合成了一系列酰胺的电子等排体—氨基氧杂环丁烷。该反应不仅具有优异的化学选择性和良好的官能团耐受性，而且还能用于药物分子的后期修饰以及阵列化学，从而制备了十种具有生物活性的苯甲酰胺类似物，进一步展示了其在药物化学中的应用潜力。

Amino-oxetanes as amide isosteres by an alternative defluorosulfonylative coupling of sulfonyl fluorides

Juan J. Rojas, Rosemary A. Croft, Alistair J. Sterling, Edward L. Briggs, Daniele Antermite, Daniel C. Schmitt, Luka Blagojevic, Peter Haycock, Andrew J. P. White, Fernanda Duarte, Chulho Choi, James J. Mousseau, James A. Bull

Nat. Chem., 2022, 14, 160-169, DOI: 10.1038/s41557-021-00856-2

（本文由吡哆醛供稿）