石墨烯氨基化改性过程（南大朱少林教授课题组NiH催化N-酰基烯胺的不对称氢芳化反应）

对映体富集的手性胺及其相关酰胺衍生物作为药理活性分子中常见的骨架，与常规的氢胺化反应相比，过渡金属催化烯胺的不对称加氢官能团化可作为另一种有效的方法。近日，南京大学朱少林教授课题组在Nature Communications发表论文，报道了通过NiH催化N-酰基烯胺的对映和区域选择性还原氢芳化反应，从而合成对映体富集的苄胺衍生物，具有反应条件温和、操作简单、底物范围广泛等特点。文章链接DOI：10.1038/s41467-020-20888-5

（图片来源：Nat.Commun.）

苄胺及其相关酰胺衍生物作为天然产物、药物和农用化学品中常见的骨架（Fig. 1a），其对映选择性合成的催化策略一直备受关注。其中，金属氢化物催化烯烃的还原性加氢官能团化反应，是合成苄胺衍生物的一种有效方法。前期，Buchwald、Miura和Hirano等以苯乙烯和亲电胺化试剂为底物，成功实现了CuH催化对映选择性还原加氢胺化反应（Fig. 1b, left）。受此启发，作者设想，若通过烯胺的不对称氢芳化反应，则可获得对映体富集的苄胺衍生物（Fig. 1b, right）。近年来，NiH催化已成为构建C-C键的有效策略，由于其具有经济性、便捷的链行走过程和可与简单配体相结合等特点。在此类反应中包括以下特点：（1）烯烃和芳基卤化物/烷基卤化物均可商购或合成；（2）无需预制备有机金属试剂；（3）形成的sp3-杂化手性中心可被对映选择性控制，来源于非手性烯烃的碳或来自外消旋烷基亲电体的碳。最近，朱少林课题组使用新型手性镍-双（咪唑啉）催化剂，实现了苯乙烯的对映选择性加氢芳基化反应，同时也实现了烯烃碳不对称中心的生成和控制（Fig. 1c, i）。为了进一步证明这种还原性NiH催化的适用性，作者使用了富电子烯烃（如N-酰基烯胺）为底物，对不对称氢芳化的可行性进行了探究（Fig. 1c, ii）。首先，L*NiH配合物加氢金属化至N-酰基烯，生成两个烷基镍对映体。随后，与芳基碘化物进行氧化加成，得到两种高价的Ar-Ni(III)-烷基对映体。值得注意的是，在还原消除之前，两种高价的Ar-Ni(III)-烷基对映体会经历快速的均相分解和立体选择性自由基重组。同时，在合适手性配体存在下，自由基重组过程可被对映选择性地控制并获得单个Ar-Ni(III)-烷基对映体。最后，经还原消除，即可获得对映体富集的芳基化产物。此外，烯胺底物中的酰胺基也起着关键性的作用，同时增强区域选择性和对映选择性。

（图片来源：Nat.Commun.）

首先，作者以烯基酰胺1a和4-碘苯甲醚2a作为模型底物，进行了相关不对称加氢芳基化反应条件（如镍源、配体、硅源、碱、溶剂等）的筛选（Fig. 2）。反应结果表明，当使用NiI2为催化剂，手性双咪唑啉（L1）为配体，同时加入两当量的(MeO)3SiH和NaF，于DMA溶剂中室温反应48 h，获得80%收率的目标产物3a，ee值为99％。

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在获得上述最佳反应条件后，作者首先对芳基碘化物2的范围进行了扩展（Fig. 3）。首先，芳基取代不受电子效应、定位效应的影响，均可获得相应的产物3a-3p。同时，该反应具有良好的官能团耐受性，如醚、酯、卤素、醛、酮等。其次，含有各种杂环化合物，如噻吩、吡啶、吡咯、嘧啶和咪唑并吡啶，均可顺利进行反应，获得相应的产物3q-3v。此外，一些生物活性和药物分子，如薄荷醇（2w）、葡萄糖衍生物（2x）、恩格列净（2y）和卡格列净（2z），也可同样与体系兼容， 进一步说明了反应的实用性。

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随后，作者对烯基酰胺底物1进行了相关的扩展（Fig. 4）。反应结果表明，芳环上具有吸电子基时，收率会更高（4b和4c）。位阻较小的N-乙酰基烯胺（4e）比N-新戊酰烯胺（4d）具有更高的反应性。同时，在β-位具有一系列不同官能化烷基取代的酰胺底物，也可顺利反应，获得相应的产物4h-4m。值得注意的是，烯基酰胺底物的E-和Z-异构体，均产生相同的对映体产物4h，具有相同水平的对映体选择性。

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最后，通过3a的克级规模实验以及后期的衍生化（5a），进一步证明了反应的实用性（Fig. 5a）。同时，为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的氘代实验（Fig. 5b）。当使用氘代DBpin时，2a分别与 (E)-1h和 (Z)-1h反应，获得相反dr比的非对映异构体混合物。如果将NiD的加氢金属化作为N-酰基烯胺的对映体确定步骤，则应形成非对映体纯的4h-D。然而，在每种情况下均观察到两种非对映异构体的混合物，从而表明NiD的插入不是对映体确定步骤。此外，在反应过程中E-型烯烃底物异构化为Z-异构体。相反，Z-型烯烃底物向E-型异构体的异构化非常慢。在E-型和Z-型烯烃底物的情况下，氘代产物的对映选择性水平相同与Ni(III)迅速均化为Ni(II)的机理一致，随后的对映选择性自由基重组充当了对映决定步骤（Fig. 1c, ii）。

（图片来源：Nat.Commun.）

总结：南京大学朱少林教授课题组报道了通过NiH催化N-酰基烯胺的对映和区域选择性还原氢芳化反应，从而合成对映体富集的苄胺衍生物，具有反应条件温和、操作简单、底物范围广泛、官能团耐受性良好等特点。初步机理研究表明，NiH的加氢金属化不是对映体确定步骤。