促代谢型谷氨酸受体 非典型代谢性谷氨酸受体5信号在阿尔茨海默病中的作用

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代谢型谷氨酸受体 (mGluRs)属于独特的GPCR亚家族(family C)，通过激活G蛋白调节的信号转导机制来调节神经元兴奋和突触传递。位于突触后Group I 亚类的mGluR5，在负责记忆和学习的大脑区域（如大脑皮质、海马、纹状体和基底神经节伏隔核等）的神经元和非神经元细胞中广泛表达，其在调节突触传递和可塑性的快速变化中起着关键作用。

近年来的研究显示，异常的mGluR5信号和部分突触功能失调可能是阿尔茨海默病(AD)的病理生理机制之一。2021年9月13日，加拿大渥太华大学大脑与心智研究所Khaled S. Abd-Elrahman教授在《Annual Review of Pharmacology and Toxicology》发表了题为“Noncanonical Metabotropic Glutamate Receptor 5 Signaling in Alzheimer’ s Disease”的综述，该文聚焦于mGluR5的相关信号通路，讨论了其在神经元突触可塑性、学习和记忆中的关键作用，以及mGluR5下游异常的细胞信号参与阿尔茨海默病(AD)的病理生理学过程。

1 、mGluR5概述

mGluR5以二聚体形式存在，并通过Gαq/11与磷脂酶Cβ (PLCβ)耦合，后者将质膜磷酸肌苷水解成两个经典的第二信使分子，肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)。这一典型的信号转导途径导致细胞内储存的Ca2 动员IP3结合到IP3受体，以及DAG和Ca2 激活蛋白激酶C (PKC)。
通常GPCR信号的终止，由下游受体激活第二信使依赖蛋白激酶和G蛋白偶联受体激酶(GRKs)介导的磷酸化启动，结合受体激活促进β-抑制素募集，使受体与G蛋白分离并启动受体内吞作用。不同于其他GPCRs信号的终止，I类mGluR脱敏不需要G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)的催化，而是其氨基端同源结构域（RH）以不依赖磷酸化的方式将mGluR5与Gαq/11解耦连。在mGluR5下游激活的PKC介导mGluR5的第一和第二细胞内环以及羧基末端结构的经典反馈，以终止信号传导。

2、 mGluR5介导相关的信号通路激活

mGluR5参与协调突触可塑性的各种信号，其中调节基因转录、mRNA翻译和快速突触蛋白合成的ERK1/2，是介导突触可塑性和信息存储的关键下游分子；激活PI3K/AKT/mTOR通路促进mGluR5诱导长时程增强（LTP）所需的快速蛋白翻译; mGluR5与锌指和BTB结构域蛋白16 (ZBTB16)途径的糖原合成激酶3β (GSK3β) 偶联，调控ZBTB16和自噬相关蛋白ATG14的蛋白酶体降解；在兴奋性突触上，NMDAR响应谷氨酸和膜去极化，增强Ca2 渗透性，在突触功能和可塑性中发挥关键作用。此外， mGluR5与三种关键转录因子CREB、核因子κ核 (NF-κ()和c-Jun相互作用，调控突触蛋白的表达，突触功能和神经元分化。

图1 典型和非典型代谢性谷氨酸受体5 (mGluR5)信号

3、 AD中异常的mGluR5信号

AD的神经病理学特征是胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块累积和胞内过度磷酸化tau神经纤维缠结。Aβ42介导的突触功能障碍，主要归因于LTP和长时程抑制（LTD）受损，Aβ42低聚体与mGluR5/细胞朊蛋白(PrPC)复合物相互作用，扰乱生理mGluR5的信号转导。Tau蛋白主要存在于神经元轴突中，在维持微管稳定性方面起着关键作用。过度磷酸化的tau蛋白会损害细胞物质如线粒体的轴突顺行运输，改变染色质结构，使微管结构不稳定，导致神经元兴奋性降低，最终引起轴突变性。

图2 Aβ42触发病理代谢型谷氨酸受体5 (mGluR5)信号通路

5. mGluR5有望作为AD的治疗靶点

变构调节剂(AMs)具有通用的药代动力学和药效特性，以增强或抑制受体信号传导，进一步提高其治疗适用性。研究表明，mGluR5沉默变构调节剂(SAMs)和负变构调节剂（NAMs）都能改善症状，但只有NAMs可改善临床前雄性AD模型的病理特征。目前，NAMs，包括CTEP的人源化类似物basimglurant，已进入临床试验阶段，用于治疗多种神经发育障碍、精神疾病和神经退行性疾病，如脆性X综合征、重度抑郁症和帕金森病。这表明mGluR5有望成为AD的治疗靶点。

然而，近期研究表明，Aβ42触发的病理mGluR5信号通路具有性别依赖性。因此，mGluR5拮抗剂治疗男性AD的潜力有待进一步研究，阐明mGluR5在AD等神经退行性疾病和其他可能的神经发育病理改变中性别差异的生物学基础。

参考文献

Abd-Elrahman, K. S., & Ferguson, S. (2021). Noncanonical Metabotropic Glutamate Receptor 5 Signaling in Alzheimer's Disease. Annual review of pharmacology and toxicology, 10.1146/annurev-pharmtox-021821-091747. Advance online publication. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-021821-091747

编译作者: 香蕉牛奶(Brainnews创作团队)

校审: 胖兔子可可(Brainnews编辑部)