免疫类行业发展趋势（免疫靶点行业梳理专题报告）

（报告出品方/作者：国信证券，陈益凌、朱寒青、彭思宇）

01 缘起：重磅炸弹度普利尤单抗，国产快速跟随

度普利尤单抗全球销售额超40亿美元，核心适应症为特应性皮炎

度普利尤单抗（Dupilumab）是再生元与赛诺菲共同开发的First-in-class抗IL-4Rα（IL4RA）单抗，可以同时抑制细胞因 子IL-4和IL-13与各自受体结合；2017年获美国FDA批准上市（商品名：Dupixent），用于治疗成人（≥18岁）的中重度特 应性皮炎（AD），随后AD适应症的适用人群拓展至12-17岁、6-11岁（并有望扩展至6岁以下儿童），获批区域扩展至包 括欧盟和中国（商品名：达必妥）在内的全球50多个国家；此外慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和哮喘适应症也相继获 得批准。

2020年，度普利尤单抗在上市后第三年全球销售额即突破40亿美元，迅速成为重磅炸弹；特应性皮炎适应症为其贡献了主 要的销售来源。尽管受到新冠疫情的影响，Dupilumab在21Q2还是实现了12.43亿欧元的销售（YOY 56.6%），销售增长 势头十分迅猛。

特应性皮炎患者人群巨大，儿童/青少年发病率更高

特应性皮炎是常见的慢性疾病，在儿童中的发病率更高。特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，发病与遗传和环境因 素相关，且通常具有2型超敏反应。特应性皮炎的临床表现包括皮肤红斑、水肿、结痂、干燥等症状，患者可能伴有剧烈的瘙 痒，严重影响睡眠和生活质量。特应性皮炎是最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一，尤其是对儿童而言。

在世界范围内，特应性皮炎影响多达20%的儿童及青少年以及1%~5%的成人。2019年，全球特应性皮炎的患者达到6.49亿， 其中儿童及青少年超过50%。在所有特应性皮炎患者中，约25%~30%的患者有中度至重度病征。2019年中国的特应性皮炎患 者达到0.66亿，其中大多数为儿童及青少年，预计患者人数会不断增加。而根据Sanofi的财报，度普利尤单抗覆盖的患者仅有 30万人（含其他适应症的患者），在特应性皮炎中的渗透率提升空间巨大。

度普利尤单抗的适应症扩展空间大，具备百亿美元销售潜力

根据赛诺菲预测，度普利尤单抗具备百亿欧元销售潜力。度普利尤单抗在核心适应症特应性皮炎（AD）上已获批6岁以上的患 者，因其安全性和有效性数据优秀，预期可适用的年龄段将继续扩展至6岁以下。除已获批的AD、哮喘、CRSwNP三大适应症之 外，赛诺菲还计划拓展到包括结节性痒疹（PN）、嗜酸细胞食管炎（EoE）、慢性自发性荨麻疹（CSU）等适应症，覆盖人群 十分广泛。在现有适应症上渗透率的提升、新兴市场的开发、新适应症的拓展等使得度普利尤单抗具备成为下一个百亿美元销售 额超级重磅单品的潜力。

国产IL4RA单抗研发位居全球第二梯队，康诺亚、康乃德领跑

对于度普利尤单抗的靶点IL4RA，国产厂商也有广泛布局；进度最快的IL4RA单抗是康诺亚的CM310和康乃德生物的CBP-201， 在AD、CRSwNP适应症均处于2期临床阶段。我们预计国产IL4RA单抗将于2022年启动3期临床，最快有望2023-24年获批上市。

02 Th2通路：IL4RA适应症谱最为广阔

2型免疫反应异常可能引起多种过敏性疾病

2型免疫反应主要是身体对于寄生虫、毒液等的一种防御。2型免疫反应依赖于T helper 2(Th2) CD4 T细胞的产 生，并诱导激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，并产生IgE抗体；TSLP、IL-4、IL-13、IL-5以及JAK等多 种细胞因子参与了2型免疫反应。当Th2通路出现异常，对无害的环境刺激也做出反应而被长时间激活时，即产生2型 超敏反应，可能引起多种过敏性疾病。

Th2通路异常引起的过敏性疾病：AD为核心适应症

2型超敏反应对人体的影响十分广泛，根据受影响的组织特异性，主要影响到患者的皮肤 （特应性皮炎/AD、慢性自发性荨麻疹/CSU）、呼吸系统（慢性鼻窦炎伴鼻息肉 /CRSwNP、哮喘/Asthma、慢阻肺/COPD）和消化系统（嗜酸细胞性食管炎/EoE）等。 过敏性疾病一般病程长，需要长期用药，重度患者缺乏有效的治疗手段；我们估计，全球适 用于Th2通路抑制剂的患者合计超过1亿人，需求端存在巨大的unmet need。根据我们的 测算，特应性皮炎适应症的人群占比超过60%，是Th2通路抑制剂的核心适应症；另外， 在严重且无法控制的哮喘、COPD的患者中，也存在大量的未满足需求。

Th2通路：IL4RA适应症谱最为广阔

Th2通路引起的过敏性疾病人群广泛，AD是核心适应症。Th2通路是人体一种重要的免疫反应通路，2型免疫反应异常可引 起多种过敏性疾病，包括皮肤疾病（AD、CSU）、呼吸系统疾病（CRSwNP、Asthma、COPD）和消化系统疾病（EoE） 等。我们估计，全球适用于Th2通路抑制剂的患者合计超过1亿人，其中AD适应症的人群占比超过60%，是核心适应症。

IL4RA适应症谱最为广阔，度普利尤单抗成为重磅炸弹。Th2通路中包括IL-4、IL-13、IL-5等细胞因子，以及上下游的TSLP、 IgE、JAK等关键分子，以之为靶点的抑制剂被应用于治疗Th2通路相关的过敏性疾病。IL4RA单抗同时抑制IL-4和IL-13，成 为抑制Th2通路的最佳方式；度普利尤单抗适应症包括AD、哮喘、CRSwNP等，覆盖面最广，成为靶向Th2通路的重磅炸弹。

03 特应性皮炎：IL4RA占据核心位置

中重度特应性皮炎患者人群广阔，且治疗手段十分有限

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故 被认为是一种系统性疾病。AD患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。AD的发病与遗传和环境等因素关系密切，患者往往有多种免疫 学异常，其中Th2细胞活化为重要特征，还可有皮肤屏障功能减弱或破坏如表皮中聚丝蛋白（filaggrin）减少或缺失。

皮肤的保湿和一些外用的药物对轻度的特应性皮炎有较好的效果，但中重度特应性皮炎的患者的皮损面积一般占身体表面积（BSA）的 10%~15%以上，严重的甚至占50%以上，难以使用外用药物进行治疗。系统性用药包括抗组胺药、免疫抑制剂（环孢素、甲氨蝶呤 等）、糖皮质激素、生物制剂（Dupilumab）、JAK抑制剂等。传统的系统用药对疾病的控制不佳或有长期使用的安全性问题， Dupilumab因其优秀的安全性和有效性获得指南推荐。

特应性皮炎的临床指标主要关注疾病影响面积和严重程度

特应性皮炎患者有皮损和剧烈的瘙痒，对治疗手段的评价也主要集中在这两点；临床常用的指标包括SCORAD、EASI两个综合指标，以 及研究者的主观评价指标IGA、患者瘙痒的主观指标NRS。临床上的响应率主要关注EASI-50/75/90以及IGA-0/1的比例。

特应性皮炎：IL4RA占据核心位置

度普利尤单抗对中重度AD的有效性优秀。相比于传统csDMARD，度普 利尤单抗首次把中重度AD的疗效提升至EASI-75的水平，解决的大量患 者的unmet need。度普利尤单抗同时抑制IL-4和IL-13，是抑制Th2通 路的最佳分子，也是临床上有效性优秀的生物制剂。JAK抑制剂起效快， Upadacitinib在16周的有效性数据上优效于度普利尤单抗；长期来看， 度普利尤单抗的有效性可以得到很好的维持。

度普利尤单抗安全性优于JAK抑制剂。度普利尤单抗特异性靶向Th2通 路，临床不良反应主要是轻度的结膜炎以及局部注射反应。JAK抑制剂 为较广谱的免疫抑制剂，治疗中会增加带状疱疹、严重感染、恶性肿瘤 等的风险。在头对头的试验中，度普利尤单抗的安全性数据优于JAK抑 制剂。

AD分层治疗，IL4RA单抗占据核心位置。特应性皮炎患者人数众多， 轻度患者可以通过皮质激素等外用制剂得到缓解，中重度AD患者需要 通过系统用药缓解症状。度普利尤单抗的有效性、安全性数据优秀，且 能长期维持，将会成为中重度AD的核心治疗手段；并且，度普利尤单 抗在12岁以下儿童的市场预计将维持独家的格局。口服JAK抑制剂虽然 有快速起效的优势，但其安全性隐患在慢病用药中更为突出，预计将会 作为度普利尤单抗不响应或不耐受患者的治疗手段。

04 自免领域的快速跟随者：康诺亚

康诺亚：自免领域的快速跟随者

康诺亚（2162.HK）专注于自体免疫和肿瘤领域的创新药的研发。公司的核心资产是IL-4Rα单抗CM310，目前正进行中重度AD 和CRSwNP的2期临床；其他重要资产包括TSLP单抗CM326和Claudin18.2-ADC药物CMG901。公司的在研分子进度靠前，且 包括单抗、双抗、ADC等不同药物形态，是具备强大的自主研发能力的Biotech公司。

公司的管理层具备深厚的专业背景和丰富的产业经验

公司的董事会主席兼CEO陈博士曾经是君实生物的创始人，并领导了首个国产PD-1单抗特瑞普利单抗的开发工作；王博士领导 了Opdivo的开发工作，而徐博士曾是罗氏的高级科学家。公司的药物发现即开发工作由陈博士和王博士共同领导。陈博士通过 Moonshot和Eagle Hero拥有公司34.24%的股份，是公司的实控人，核心管理层也均有持股。

CM310在中重度特应性皮炎的早期临床数据优秀

在对中重度AD患者的1b/2a 期临床试验中，CM310的高 剂量组在第43天时的EASI75比例达到77.8%，而对照 组的比例是10.0% （p=0.005）；高剂量组的 IGA 0/1比例为33.3%，而对 照组的比例是0% （p=0.087）。

作为对比，根据Dupilumab 在中国的3期临床试验的数据， Dupilumab在43天时的 EASI-75比例为40%（安慰剂 组5%），IGA 0/1的比例为 33.3%（安慰剂组为0%）。 CM310在早期临床数据中表 现出不逊色于Dupilumab的 有效性数据。并且，在临床 前的体外试验中，CM310也 表现出了比Dupilumab更好 的对IL-4和IL-13的抑制能力。

AD中国临床开发格局：以IL4RA单抗和JAK抑制剂为主

中国中重度特应性皮炎的临床开发集中在IL-4Rα单抗和JAK抑制剂，除了已经获批上市的度普利尤单抗，进度较快的是三个JAK 抑制剂，分别是辉瑞的Abrocitinib（NDA）、艾伯维的Upadacitinib（ph3）和恒瑞医药的SHR0302（ph3）；泽璟制药的杰 克替尼也处于2期临床阶段。IL-4Rα单抗中进度最快的是康诺亚的CM310和康乃德的CBP-201（ph2），荃信生物、麦济生物和 三生国健的IL-4Rα单抗正在进行1期临床。

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精选报告来源：【未来智库官网】。

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