维生素k需要特殊补充（意外发现维生素K还有新功能）

原创 学术经纬 学术经纬 2022-08-11 07:30 发表于上海

1936年，丹麦生物化学家Henrik Dam发现了一种新的维生素。这种维生素有凝血作用，严重缺乏时，实验动物会流血不止，甚至死亡。因此，他以母语中表示“凝血”的词Koagulation为这种维生素物质命名，就是“维生素K”。后来，达姆与另一位确定维生素K结构的化学家Edward Doisv共同获得了诺贝尔生理学或医学奖

有趣的是，直到最近，一支科研团队意外发现，除了凝血相关的常规功能外，维生素K还有一种新的功能。他们的研究结果发表在顶尖学术期刊《自然》上，论文第一作者Eikan Mishima博士说：“令人惊讶的是，我们发现维生素K，包括K1（即叶绿醌）和K2（甲基萘醌），能够有效地避免细胞或组织发生铁死亡。”

铁死亡（ferroptosis）指的是一种细胞自然死亡的形式，因铁元素在其中起关键作用而得名，细胞膜的脂质成分被过度氧化导致结构受损是铁死亡的重要特征。急性器官损伤、阿尔茨海默病等退行性疾病的机制以及治疗耐药性癌症的切入点都被发现与细胞铁死亡的分子过程有关。因此这一新发现意味着，基于维生素K的疗法有望为很多疾病带来改善治疗的新策略。

▲补充维生素K可以避免细胞发生铁死亡（图片来源：参考资料[3]）

要看懂这项研究，还是要从维生素K的凝血功能说起。

对于维生素K在血液凝固过程中的代谢变化，几十年来科学家们已经有了深入理解。比如，我们现在知道，摄入的维生素K要先被体内特定的还原酶VKOR转变成一种“还原对苯二酚”形式（简写为VKH2），才能与凝血因子共同作用，支持凝血。

当我们需要“抗凝”（比如应对血栓等由血液凝固导致的问题），就可以用药物抑制维生素K参与的凝血过程。典型的例子就是常用的抗凝药物华法林（Warfarin），通过抑制还原酶VKOR来降低血液中的VKH2。

华法林在血栓相关疾病的治疗中很有效，但服用剂量必须严格监测，根据饮食、其他药物、身体情况变化等诸多因素来调整，剂量过高容易导致出血风险。华法林剂量过高而出现不良反应时，服用高剂量的维生素K可以有效“解毒”。

在这种情况下——经典的还原酶VKH2已经被抑制，维生素K又是如何被转变为有凝血作用的VKH2形式的？研究这个问题的科学家几十年来一直猜测，体内应该还有一个不同的还原酶在起作用，只是我们始终没有找到它。这种神秘的还原酶到底是什么，被认为是维生素K在血液凝固过程中代谢变化的最后一个谜团。

图片来源：123RF

负责此次研究的Marcus Conrad博士和同事们曾在2019年发现了一种酶，可以抑制细胞铁死亡，称之为“铁死亡抑制蛋白1”（简称FSP1）。具体来说，FSP1使用CoQ10作为底物，从细胞中消除自由基，避免脂质分子被过度氧化。

由于注意到维生素K的结构与CoQ10具有相似性，研究人员决定继续考察FSP1是否也可以还原维生素K。结果，科学家们有了意外发现。

实验结果表明，FSP1可以有效地将维生素K还原为VKH2形式，并且对华法林不敏感——FSP1正是人们苦寻多年的“神秘”维生素K还原酶。为什么服用华法林过量时维生素K可以解毒的真正原因也迎刃而解。

▲摄入的维生素K在还原酶VKOR的作用下变成VKH2形式，与凝血因子共同实现凝血功能，并在此过程中被氧化为VKO形式；新研究发现FSP1酶也可以还原维生素K以促进凝血，且不受华法林的抑制（图片来源：参考资料[2]）

与此同时，维生素K作为天然抗氧化剂的身份也凸显出来：完全还原形式的维生素K（即VKH2）是一种亲脂性抗氧化剂，可以在细胞膜的脂质双分子层中捕获氧自由基来抵御铁死亡。

研究人员通过小鼠缺血再灌注损伤（IRI）实验验证了这一点：当组织遭受一定时间的缺血，随后又恢复血流，细胞铁死亡会使组织损伤程度迅速增大。实验结果表明，肝脏或肾脏发生缺血再灌注损伤的小鼠补充维生素K可以有效减轻组织损伤性炎症。此外，维生素K还可以防止神经元发生铁死亡。

《自然》杂志同时发表的评论文章指出，这些研究结果表明，发生缺血再灌注损伤风险高的人群（例如心血管疾病人群）把维生素K补剂作为一种预防缺血的手段极具潜力。

参考资料：

[1] Eikan Mishima et al., (2022) A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. Nature. Doi: 10.1038/s41586-022-05022-3

[2] Nathan Ward et al., (2022) Long-sought mediator of vitamin K recycling discovered. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-02001-6

[3] Vitamin K prevents cell death: a new function for a long-known molecule. Retrieved Aug. 8, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/960746