试管婴儿拮抗剂短方案流程（试管婴儿TNF-α抑制剂在自身免疫疾病合并妊娠中的应用）

自身免疫疾病（AID）是机体自身免疫紊乱，对自身抗原产生免疫反应，导致自身组织损伤的慢性炎性疾病，其特点是激活免疫系统，改变机体免疫状态，活化T细胞和产生自身抗体。AID多发于育龄期女性，妊娠期常见的AID包括：系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS)、未分化结缔组织病(UCTD)、类风湿性关节炎(RA)、原发性干燥综合征（pSS）。自身免疫异常能够影响女性生育能力和妊娠结局，妊娠也能够影响自身免疫疾病的病情，故孕前、妊娠期及产后控制疾病状态十分重要。

肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是多种AID免疫调节网络的中枢环节，是炎症的早期启动和调节因子，在级联反应和复杂调节网络中控制慢性炎症反应的发生和预后。

TNF-α在妊娠期常见的AID包括：系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS)、未分化结缔组织病(UCTD)、类风湿性关节炎(RA)、原发性干燥综合征（pSS），炎症性肠病（IBD）、强直性脊柱炎（AS)、银屑病（PsO）的发病机制中极为关键。

自身免疫异常能影响女性的生育能力及妊娠结局，同时妊娠也能够影响疾病病情，故孕前、妊娠期及产后应积极控制疾病病情，临床上通常应用抗炎药物和/或免疫抑制剂，如肿瘤坏死因子抑制剂（TNF-αi）。

TNF-α与生理妊娠

TNF-α主要有两种形式，即相对分子质量为17 000的分泌状态可溶性TNF和相对分子质量为26 000的跨膜型TNF。TNF-α通过与细胞表面受体(TNF-R)相结合来实现其生物学功能。TNF-R存在两种类型：TNF-R1和TNF-R2，均属于Ⅰ型跨膜蛋白，介导不同的生物学效应。TNF-R1含有肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域（TRADD），TNF-α与TNF-R1结合后，能够募集受体相关蛋白1（RIP1）、肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2)，形成复合物Ⅰ，激活应激活化蛋白激酶(SAPK)/c-Jun氨基末端激酶(JNK)、核因子(NF)信号通路，调控促炎分子和抗凋亡蛋白的表达发挥促炎作用；另一方面TRADD募集Fas相关死亡结构域、RIP1形成复合物Ⅱ，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8，发挥促进细胞凋亡作用。而TNF-R2胞内区没有死亡结构域，但TNF-R2能够募集TRAF2，激活SAPK/JNK、NF-κB通路，发挥抗炎作用。TNF-R2能够与TNF-R1竞争TRAF 2和抗凋亡蛋白，促进细胞凋亡。

妊娠可被看作半同种异源的胚胎植入母体子宫，而不被母体免疫系统排斥的过程。Th1、Th2、Th17、调节性T细胞(Treg)等不同T细胞亚群对免疫应答起重要调节作用，促进形成母-胎免疫耐受。正常妊娠Th1/Th2、Treg /Th17平衡向Th2、Treg方向移动，Th1型细胞因子（TNF-α、IL-12、INF-γ）产生受到抑制，Th2型细胞因子（IL-4、IL-10）产生增加，产后这种细胞平衡向妊娠前状态移动。

TNF-α及其受体在人类子宫内膜、蜕膜和胎盘的多种细胞表达，子宫内膜TNF-α水平从增殖期开始增加，增殖后期、分泌期的子宫内膜和妊娠早期蜕膜中持续在较高水平；妊娠晚期，滋养细胞TNF-α表达几乎消失。TNF-α能够抑制滋养细胞合体化，减少β-人绒毛膜促性腺激素(hCG)分泌，增加滋养细胞凋亡、脱落，抑制增殖和浸润；促进胚胎植入、参与绒毛外滋养细胞对螺旋动脉重塑，以及胚胎发育中的细胞程序性凋亡。

TNF-α与AID合并妊娠

AID的炎症状态与妊娠生理变化相互影响，妊娠期随着Th1/Th2、Treg/Th17平衡向Th2、Treg方向移动，以Th1型细胞因子为主导的AID多表现为病情缓解，如RA、桥本甲状腺炎、多发性硬化、I型糖尿病等；以Th2型细胞因子为主导的AID多表现为病情加重，如SLE等。

妊娠过程中激素变化，如孕激素、糖皮质激素的增加能降低TNF-α的生物合成与释放而AID引起母体TNF-α异常升高（TNF-α水平超过正常孕龄期妇女蜕膜或外周血1倍标准差），能够改变胎盘的细胞因子分泌谱，上调蜕膜T细胞IL-2、IFN-γ、IL-10和IL-17的表达；TNF-α能够激活胎盘内源性凝血反应形成血栓，提高补体C3的自动激活速率，由补体和凝血激活介导的胚胎植入位置蜕膜炎症反应可导致妊娠失败；TNF-α异常升高通常提示绒毛膜羊膜炎、复发性流产、子痫前期或早产等妊娠合并症病。

TNF-α与AID

1. TNF-α与SLE

SLE是免疫复合物沉积和/或自身抗体介导的组织损伤。TNF-α基因多态性与SLE易感性、临床表现均存在相关性，TNF-α虽参与SLE炎症反应，但患者TNF-α水平可与健康人无明显差异。TNF-α升高通常与SLE活动相关，反映器官损害。

2. TNF-α与APS

APS在产科通常表现为抗磷脂（aPL）抗体阳性、动静脉血栓和病理妊娠，aPL抗体能够作用于蜕膜，诱导补体C5激活，引起下游TNF-α水平升高，介导蜕膜及滋养细胞的炎症损伤。

3. TNF-α与RA

TNF-α是RA病理生理变化的主要推动因素，关节腔滑膜衬里下层中活化的巨噬样细胞是TNF-α的主要来源，滑液中巨噬样细胞数量和TNF-α的浓度与病情严重、临床膝关节疼痛评分相关。TNF-α可以诱导内皮细胞表达黏附分子（ICAMs）和血管内皮生长因子(VEGF)，促进中心粒细胞侵袭、渗透，引发局部的炎症反应和促进血管翳的生成；活化破骨细胞、滑膜细胞和软骨细胞，产生基质金属蛋白酶、胶原酶、基膜溶解酶及前列腺素E2，引起骨质侵蚀、关节炎症和软骨破坏；TNF-α还可促使滑膜细胞、巨噬细胞、纤维母细胞和软骨细胞持续产生IL-1β、IL-6和TNF-α，加重组织损伤。

4. TNF-α与UCTD

UCTD具有系统性自身免疫症状和体征，但不符合已确定的AID诊断。UCTD患者通常处于Th1、Th17细胞优势为特征的炎症免疫状态，以IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、IFN-γ和TNF-α等升高为表现。

5. TNF-α与pSS

pSS常累及外分泌腺，出现口眼干症状，产生多种自身抗体，如抗SSA、抗SSB抗体等。TNF-α不是pSS发病机制中的关键细胞因子。

6. TNF-α与IBD

TNF-α在IBD中通过影响T细胞与B细胞功能，介导疾病发生，主要以旁分泌和自分泌的方式在局部发挥作用。TNF-α能够介导中性粒细胞和单核细胞的趋化、增加内皮细胞表达ICAMs，诱导局部血管生成，募集T细胞到炎症肠道，激活固有层内的巨噬细胞，进一步分泌TNF-α及其他炎症因子，增强、放大炎症反应，并在IL-6参与下, TNF-α诱导凝血酶形成同时抑制纤溶酶原激活抑制剂-1的合成，诱导组织因子在内皮损伤部位释放，激活外源性凝血途径，使黏膜小血管在炎症基础上形成微血栓造成微循环障碍。

7. TNF-α与AS

AS病理机制尚不明确，但TNF-α和IL-23/IL-17轴在其中发挥重要作用。TNF-α在促进骨质破环和抑制骨生成中极为关键，IL-6作为TNF-α的下游因子，参与骨质破坏和炎性反应。

8. TNF-α与PsO

PsO主要由Th17、Th1介导，特点是角质形成细胞异常增生，巨噬细胞和角质细胞中TNF-α表达升高，树突细胞、T细胞浸润和受累表皮血管内皮及血管周围细胞的TNF受体表达增加。树突细胞分泌TNF-α、IL-12和IL-23，激活Th1、Th17和Th22。TNF-α和IL-17联合作用于角质形成细胞，一方面可诱导角质形成细胞表达ICAMs，募集中性粒细胞和淋巴细胞；另一方面，诱导角质形成细胞产生IL-8，够刺激其自身增殖，趋化并活化中性粒细胞，炎症细胞在受累局部浸润活化，生成更多TNF-α及趋化因子，释放炎症介质，增强下游炎症反应。

TNF-αi分类概述

TNF-αi是被美国FDA评为B类药物的生物制剂，具有良好的妊娠耐受性。目前已有５种TNF-αi被批准上市：英夫利昔单抗（infliximab,IFX；RemicadeTM，类克）、依那西普（Etanercept，ETA；EnbrelTM，恩利)、阿达木单抗（Adalimumab,ADA；HumiraTM，修美乐）、赛妥珠单抗（Certolizumab pegol,CZP，CimziaTM）和戈利木单抗（Golimumab，GOL，SimponiTM），国内常见的益赛普、强克均为ETA的仿制药，几种药物均能够特异性结合TNF-α，使其丧失生物活性。几种药物的分子结构、半衰期、标准剂量、用药方式等特点具体见表。

妊娠早期胎盘功能不全，几乎无IgG进入胎儿；妊娠13~14周胎盘开始表达新生儿Fc受体（FcRn），FcRn可通过与IgG的Fc片段结合，主动转运IgG穿越胎盘屏障；妊娠中、晚期转运IgG能力升高，妊娠22~26周，转运速度显著增加，在妊娠晚期胎儿体内IgG达到或超过母体水平，IgG在婴儿体内半衰期可达至48 d。

IFX、ETA和ADA均为IgG1，可主动转运通过胎盘，妊娠17~22周，脐血中药物浓度为母体水平的5%~10%；重组蛋白ETA虽然具有IgG1-Fc片段，能通过胎盘转运，但转运较IFX和ADA少；CZP由于缺乏Fc片段，故不能通过上述机制转运；尚无人GOL经胎盘转运的相关报道，但可认为与ADA相似，药物分娩时脐血浓度见表。妊娠晚期胎儿宫内ADA、IFX暴露后，婴儿体内药物清除平均需要4个月、7.3个月。

孕前、妊娠期及产后应用

除GOL无足够数据支持外，IFX、ADA、CZP和ETA均可应用于孕前、妊娠期（B级证据）。为避免胎儿宫内暴露（脐血中无药物检出），ETA、ADA用至妊娠中期、IFX至妊娠16周，CZP至妊娠晚期；如有持续用药指征，需继续应用IFX、ETA或ADA，新生儿须在出生后7~12个月内避免活疫苗接种。

孕前应用安全性

TNF-αi能提高TNF-α/IL-10比值升高的复发性流产患者的活产率，并提高辅助生殖反复种植失败患者的临床妊娠、活产率；另有动物实验提示，TNF-αi能降低生殖系统炎症对胚胎的毒害作用c。暂未见TNF-αi对女性生育能力、生殖系统产生不良影响的报道。

对妊娠结局的影响

AID患者（IBD、RA、AS和PsO等）在妊娠期应用TNF-αi与未用药患者相比，发生早产、自发性流产、妊娠期高血压疾病、出生缺陷、低出生体质量、活产率方面均无明显差异。

药物对后代的影响

TNF-αi对新生儿过敏反应、湿疹、生长发育及运动系统发育没有明显影响，且长期随访（平均47个月）显示不增加新生儿的短期、长期的感染风险。由于TNF-αi的免疫抑制性质，宫内暴露的新生儿须在出生后7~12个月内避免活疫苗接种。

哺乳期安全性

5种药物均可在哺乳期使用（D级证据），IFX、CZP在乳汁中几乎无检出，ETA、ADA乳汁中含量分别为3.5~7.5 μg/L、31 μg/L，但在新生儿血浆中无法检出药物。

TNF-αi与肿瘤发生

TNF-αi作为免疫抑制剂，可能对患者的肿瘤发生存在影响，应用TNF-αi（IFX、ADA、ETA）超过4周，不增加肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的发生风险；非黑色素瘤皮肤癌的发生率增加2.2倍，并且发生风险随TNF-αi剂量增加而升高。

用药禁忌证与危害

应用TNF-αi可能带来不良反应及风险，如引起注射部位反应或输液反应；可能引发产生自身抗体和抗药物抗体、药物诱导的狼疮样综合征以及脱髓鞘病变等。TNF-αi增加母体感染，用药前应进行结核、乙型肝炎病毒感染筛查，除外活动性感染；IFX可能造成充血性心力衰竭患者病情恶化，纽约心脏病协会（NYHA）建议心功能Ⅲ、Ⅳ级禁用IFX。

生殖中心介绍

山西省妇幼保健院（山西省儿童医院）生殖医学中心创建于2003年，历经19载风雨春秋，经过几代人的共同努力，尤其是伴随着近几年生殖医学技术的高速发展，已发展成为集医疗、教学、科研于一体，技术力量雄厚、学科特色鲜明的生殖专科治疗中心，并使本中心一直处于山西省生殖医学界的领先地位，同时也是华北地区规模最大的生殖医学中心之一。我中心被国家卫生部批准开展常规试管婴儿技术、卵胞浆内单精子注射试管婴儿技术、胚胎植入前遗传学诊断试管婴儿技术、供精人工授精技术等，是全国被批准开展上述全部技术的少数医院之一，是山西省唯一一家可同时开展第一代、第二代、第三代“试管婴儿”技术的专业医疗机构。每年可完成7500余例试管婴儿周期，截止目前20000多名试管宝宝出生，为无数不孕家庭带来欢乐。

中心成立以来，经过几代人的辛勤耕耘与经验积淀，学科队伍不断发展壮大，临床医疗成绩日益显著，尤其是自2011年起，在海归博士武学清主任的带领下，不断进行技术革新，填补了山西省生殖医学领域的多项空白：2011年全国首家开展卵胞浆内形态选择单精子显微注射受精试管婴儿诞生；2012年于我省首家开展胚胎植入前遗传学诊断（PGD）技术，并于2013年初成功分娩健康婴儿；2013年5月我省首例冷冻睾丸组织“试管婴儿”分娩；同年，山西省首例卵子冷冻试管婴儿成功；2014年我中心率先成为国家卫生计生委全国首批批准的具有胚胎植入前遗传学筛查资质的13家中心之一；2015年山西省首例胚胎植入前筛选（PGS）试管婴儿在中心成功；2018年5月山西省首例阻断多囊肾遗传基因婴儿出生。目前，中心每月可完成试管婴儿600周期以上，在场地、仪器设备、技术种类、技术力量和成功率上位居国内领先水平，连续三年临床妊娠率可达55%以上，综合技术居国内领先水平。

在全科同仁风雨同舟、共同努力下，中心已发展成为实力雄厚、人员精干、结构合理、专业完善的临床平台学科。现有专业技术人员共126人，其中高级职称20人，博士后4人，博士22人，硕士22人，归国留学6人。中国工程院郭应禄院士担任中心名誉主任，并成立郭应禄院士及中国科学院刘以训院士两个院士工作站，同时与国内外多所著名大学及研究中心建立了长期合作关系。中心以开展业务为依据分为妇科生殖组、妇科手术组、男科、中医组、遗传组、免疫组及胚胎组。拥有包括Storz宫腹腔镜、Olympus宫腔镜、莱卡手术显微镜、Nikon卵胞浆内单精子显微注射系统、辅助孵化系统、48台CO2培养箱、Time-laps，纺锤体观察仪等国际一流设备。中心已发展成为山西省首家从不孕不育检查、治疗、辅助生殖技术到妊娠相关并发症处置以及产前诊断等一系列与生殖相关的综合技术平台。

常规诊疗项目

女性不孕症的诊治；男性不育症的诊治；复发性流产的诊治；多囊卵巢综合征、月经失调、高泌乳素血症等女性生殖内分泌疾病的诊治；孕前咨询和检查；女性生育能力评估

辅助生殖技术

夫精人工授精（AIH）；体外受精-胚胎移植（IVF-ET，“试管婴儿”）；供精体外受精-胚胎移植（供精“试管婴儿”）；卵胞浆内单精子显微注射（ICSI，第二代“试管婴儿”）；睾丸穿刺取精-卵胞浆内单精子显微注射（TESA -ICSI）；胚胎冷冻及复苏；精子冷冻及复苏；胚胎植入前遗传学检测（PGT，第三代“试管婴儿”）

特色诊疗项目

复发性流产专家门诊（复发性流产系列检查和保胎治疗）；子宫内膜着床窗检测（针对胚胎反复着床失败的患者，排查子宫内膜因素）；薄型子宫内膜、胚胎反复着床失败患者的宫腔灌注治疗

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