化学分析方法文献综述（合成可天成化学巧得之）

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刘波教授简介

1976年5月生于重庆，四川大学教授，博士生导师，国家优秀青年基金获得者

1994年9月-1998年7月，在西南师范大学化学化工学院学习环境学专业，获理学学士学位

1998年9月-2001年7月，在中科院成都有机化学研究所学习有机合成专业，主要从事不对称催化反应的研究，获理学硕士学位；导师：冯小明研究员，蒋耀忠研究员

2001年9月-2004年7月，在中科院上海有机化学研究所学习有机合成专业，主要从事天然产物全合成研究，获理学博士学位；导师：周维善研究员

2004年9月-2007年3月，在美国德克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究，主要研究过渡金属催化的反应及天然产物全合成，导师：Prof. Jef K. De Brabander

2007年6月至今，任职四川大学化学学院

刘波教授课题组的研究兴趣集中在复杂天然产物的全合成及生物功能的开发，主要以萜类为主的多环复杂天然产物为合成目标，借助仿生合成策略，注重结合串联反应和一锅多组分反应，开展目标分子的高效全合成和相关合成方法学研究工作；承担国家自然科学基金（重大项目、面上项目、优秀青年基金）、科技部“973”计划、教育部新世纪优秀人才支持计划等多个项目的研究工作。

化学合成和生物合成是具有重要生理活性的天然小分子构建的两大手段；从合成简洁性考虑，取决于目标分子结构和合成工具反应，二者各有优劣；从结构多样性和步骤经济性的提升空间上考虑，化学合成可展现出其灵活性。天然产物化学家通常基于天然产物的结构和生物合成的研究，提出导向目标分子的生源假说。然而，这些假说通常不具有唯一性，而且，从化学反应的角度出发，改变一些转化的顺序和策略常常可以导致更高效的化学合成。刘波教授组希望基于“源于生源但不局限于假说”的理念，能够在修正的生源合成假说基础上，快速构建结构复杂的目标分子，近年来完成了多个复杂分子的全合成工作。下面将介绍其中的代表性科研工作：

1. 改进生源合成假说：乌药烷型相关的萜类天然产物的全合成

从上世纪七十年代至今，化学家从金粟兰属植物中分离出一系列的乌药烷型倍半萜及其二聚体天然产物，包括超过60个单体以及超过100个二聚体分子，其中最重要的二聚体天然产物具有如抗菌、抗癌、离子通道抑制活性等重要生理活性。迄今为止，中科院上海有机化学研究所的赵刚课题组、牛津大学的Baldwin和Lee课题组、中科院上海药物研究所的南发俊小组、香港中文大学的彭小水课题组、印度的Mehta课题组和希腊的Zografos课题组报道了对这类倍半萜单体或二聚体的全合成或合成研究。

与此同时，刘波教授课题组也通过“三部曲”的方式实现这类倍半萜二聚体天然产物的合成：（1）全合成乌药烷型倍半萜单体天然产物（2011年实现合成）；（2）全合成包含乌药烷骨架的二倍半萜bolivianine（2013年完成首次合成），同时研究关键的环加成反应，为倍半萜二聚体的全合成奠定了基础；（3）全合成乌药烷型倍半萜二聚体天然产物（2017年完成首次合成）。

1.1含乌药烷型子结构单元二倍半萜bolivianine的不对称全合成

二倍半萜bolivianine结构复杂，与乌药烷型倍半萜具有结构相关性，拥有7个稠合环和十个手性中心（Org. Lett., 2007, 9, 4693）。分离该天然产物的研究小组提出了如下的生源合成机理：

改进生源合成假说：刘波教授课题组经查阅文献发现，倍半萜onoseriolide、单萜β-E-罗勒烯与bolivianine具有植物同源性，故提出了另一条生源合成途径：β-E-罗勒烯可与ononseriolide的氧化产物醛发生分子间的串联Diels-Alder/oxa-Diels-Alder反应，从而一步合成bolivianine；为化学合成提供了重要参考和指导。

化学合成：刘波教授课题组从商品化的手性试剂马鞭烯酮出发，经五步反应得到腙；随后发展了一种新颖的方法学，在金属钯催化剂的存在下，用碱处理腙获得金属卡宾中间体，在底物的立体骨架控制下生成了烯丙位分子内环丙烷化的产物。该化合物经简单转化合成得到手性onoseriolide。

他们随后用IBX将onoseriolide中的伯醇氧化为醛，经仔细的条件优化，与β-E-罗勒烯在封管中发生一锅串联反应，生成立体化学正确的bolivianine。相关研究工作发表在J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 9291）和Chem. Eur. J.（Chem. Eur. J., 2014, 20, 2613）。其中bolivianine的全合成工作被评为J. Am. Chem. Soc.的Most Read Articles之一，被Synfacts收录和正面评价（Synfacts, 2013, 915），并选为Synfact of the month，也被《有机化学》（有机化学, 2013, 33, 2028）和RSC旗下的Chemistryworld选作亮点介绍。上述工作仅用14步即实现了bolivianine的首次不对称合成，并确定绝对构型，后续工作进一步缩短合成路线至12步（Chin. Chem. Lett., 2017, 28, 113）。另外，他们还在上述全合成工作中发展了一种新颖的金属催化烯丙位卡宾的分子内环丙烷化反应（Chem. Commun., 2015, 51, 6179），该方法学被Synfacts收录并受到正面评价（Synfacts, 2015, 744）。

1.2乌药烷型倍半萜二聚体sarcandrolide J及shizukaol D的全合成

合成挑战性：乌药烷型倍半萜二聚体chlorahololide A的单晶结构表明，分子中的甲基碳原子与内酯羰基碳原子之间距离仅3.11埃，暗示两个单体的分子间二聚需要克服极大的位阻效应。

可能的生源途径假说：

Kawabata课题组热解shizukaol A可得到chloranthalactone A和痕量的双烯单体，以下环加成过程广泛接受为该类二聚体天然产物的生源合成途径（Phytochemistry, 1990, 29, 2332）。

改进的生源合成假说：刘波教授课题组在合成过程中得到Kawabata提出的双烯化合物后，发现其核磁共振数据与热解产物不符。因此，他们提出了另一条可能的生源合成途径。

化学合成：刘波教授课题组基于上述改进的生源合成假说途径，从手性的商品化试剂马鞭烯酮出发，首先分别制备了双烯前体和亲双烯体单体。苯甲酸催化前体经串联反应原位生成不稳定的共轭呋喃二烯，顺利与亲双烯体以高产率生成[4 2] 环加成产物，并在该反应中体现了非常高的面选择性、区域选择性和endo型选择性。随后，他们成功将呋喃环高立体选择性氧化得到需要的四取代烯烃，实现了shizukaol D和sarcandrolide J的全合成。相关研究工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 637）上。

2. 改进生源合成假说：二萜二聚体天然产物hispidanin A的全合成

在以上成功合成乌药烷型倍半萜二聚体的基础上，刘波教授课题组又对二萜二聚体hispidanin A开展了仿生合成。为提高分子间环加成的反应效率，他们增加了亲双烯体的亲电性，而该合成策略与分离小组提出的生源途径略有不同。

生源合成途径和改进的生源合成途径

在半合成目标分子中天然二烯片段的基础上（Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 6225），刘波教授课题组希望实现其仿生全合成，其中的难点是控制生成6/6并环为反式立体化学；尽管采用氰基代替酯基，Zoretic和MacMillan课题组经过串联环化策略构建了6/6反式并环，但Pattenden课题组用酯基底物实现自由基串联关环只得到顺式6/6并环产物。

化学全合成——仿生多烯环化：为了制备6/6反式并环的化合物，他们设计了氢原子转移(HAT)引发的多烯环化，该反应从已知环氧化物出发，得到自由基串联环化的多烯前体，由Fe(III)催化剂在硅烷存在下催化反应，选择性在普通端烯处引发反应，经分步环化得到反式6/6并环产物，由此全合成得到二烯片段。

随后，他们应用Yamamoto阳离子串联环化策略，经重结晶得到三环中间体，经苄位氧化、位置选择性溴代、Stille偶联和脱保护环化得到亲双烯体片段。他们发现该片段与上述双烯体片段可在室温、无催化剂的条件下发生分子间Diels-Alder反应。环加成产物经还原羰基和乙酰化，即完成目标分子的不对称全合成。该研究工作在Angew. Chem. Int. Ed.上发表（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 5849），并被Angew. Chem. Int. Ed.选为热点论文以及Advanced Science News作为亮点介绍。

值得一提的是，北京大学深圳研究生院的杨震教授研究组与该课题组同期报道了对hispidanin A优秀的合成工作（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 5844）。

最近，刘波教授课题组又以全文的形式系统地报道了对天然产物Hispidanin A的合成研究工作。在该工作中，他们总结了通过半合成和全合成完成对该天然产物的合成工作，并详细讨论了合成路线中关键的多烯环化反应及其机理解释。此外，他们通过DFT计算解释了关键的Diels-Alder反应中获得高区域、endo/exo (内型/外型)以及面选择性的原因（Chem. Eur. J., 2018, 24, 9120）。该工作为促进这类二萜二聚体天然产物的合成提供了坚实的基础。

3. 生物合成启发的化学合成：阿替烷型二萜天然产物的全合成

三环二萜和四环二萜类天然产物的生物合成都来源于如上图所示的三环阳离子中间体；从化学合成的角度，podocarpane型二萜也作为导向三环二萜和四环二萜的中间体。事实上，从podocarpane型二萜到四环二萜尚未建立有效转化。由于阿替烷型二萜转化为其它二萜的化学途径已经建立，因此，刘波教授课题组希望经过podocarpane型中间体到阿替烷型二萜atisane-3β,16α-diol、16S,17-dihydroxy-atisan-3-one和重排的阿替烷型二萜crotogoudin、crotobarin的全合成，来实现经过podocarpane型二萜到四环二萜的高效转化，完善了二萜分子相互转化的合成网络。

生源合成途径：

刘波教授课题组认为crotogoudin和crotobarin的生源合成途径可能经过典型的阿替烷型中间体A，据此，可以采用先化学合成化合物A，然后仿生转化的策略完成目标分子的合成，同时实现阿替烷型天然产物的集群合成。

化学合成：

刘波教授课题组从香叶基溴出发，先得到未保护的邻苯二醌中间体；该化合物发生环加成的位点很多，分子间环加成反应颇具挑战性。经过条件摸索，他们成功发展了未保护邻苯二醌的分子间[4 2]环加成的方法学（Tetrahedron, 2017, 73, 4070）。随后，他们将产物中的两个羰基转化为缩酮和仲醇，接着在Mukaiyama反应条件下高选择性地引入两个羟基，然后选择性保护位阻较小的仲醇，并利用Baeyer-Villiger重排反应得到仿生转化的前体化合物。它在酸性条件下能发生仿生串联重排反应得到四环中间体，经过后续的氧化和Wittig反应，以总共线性14步高效实现crotobarin的首次全合成。

基于同样的策略，刘波教授课题组完成了crotogoudin、atisane-3β,16α-diol和16S,17-dihydroxy-atisan-3-one的全合成（下图左半部分），其中的crotogoudin天然产物由瑞士的Carreira教授课题组通过不同的合成策略完成了首次全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 11168），同时实现了中间体[2.2.2]桥环骨架的多种骨架重排反应（下图右半部分），有望用于合成其它结构相关的萜类化合物。相关研究工作已发表在J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 13706），被Synfacts收录并受到正面评价（Synfacts, 2016,6）。

4. 二倍半萜leucosceptroid B的不对称全合成

2010年，中科院昆明植物研究所分离报道了一种二倍半萜天然产物leucosceptroid B，该化合物具有抗血管生成、抗真菌、昆虫拒食等活性。除本身具有复杂的环系和连续8个手性中心的独特结构外，特别引人注目的是该化合物拥有一种热力学不稳定的含羰基的5/6反式并环结构。

刘波教授课题组从已知的化合物出发，经过三步转化即合成手性天然产物isoneonepetalactone，该化合物此前曾被其它研究组以冗长的步骤成功合成，再经五步常规转化得到共轭炔酮化合物，然后利用两步高效的串联反应构建得到目标分子的5/6/5三环骨架。由于立体位阻较大，在该化合物的烯酮直接引入羟基的尝试未取得成功，他们转而采用迂回的方法制备了目标分子的前体化合物，其中5/6并环为顺式构型。经过条件优化，他们采用温和的有机碱（三乙胺）处理前体化合物，它与天然产物leucosceptroid B处于平衡状态，证明天然存在的leucosceptroid B中的5/6反式并环结构确实热力学较不稳定，展现了生物体内生物合成的奇妙。刘波教授课题组历经19步完成了目标分子的首次全合成，相关研究工作已发表（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 952）。上述工作被Synfacts收录并加以正面评价（2013, 246），此外，该工作也被Chin. J. Org. Chem.（有机化学，2013, 33, 654）作为亮点介绍。

迄今为止，德国的Magauer教授课题组和上海有机化学研究所的马大为研究员课题组也发展了不同的合成策略，相继完成了这类天然产物的全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 11351; J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 3807; Org. Lett.,2014, 16, 6416; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 1298）。

以上内容为刘波教授课题组近年来代表性的工作成果，如希望了解其它详细的信息，请查阅课题组网站：http://chem.scu.edu.cn/liubo/。刘波教授课题组常年招收硕、博士研究生或交流研究生，常年招聘博士后研究人员，如需咨询，可发送邮件至chembliu@scu.edu.cn或fsm09@aliyun.com进一步交流。

导师介绍

刘波

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