腈胺合成新工艺（Science从腈）

近日，德国莱布尼茨催化研究所Rajenahally V. Jagadeesh教授在Science发表了高水平文章，题为“Nickel-catalyzed hydrogenative coupling of nitriles and amines for general amine synthesis”，作者发展了一种高效的Triphos-Ni配合物催化剂，用于催化腈与胺的还原偶联合成各种胺类化合物，文章链接DOI：10.1126/science.abn7565。下面我们对该文章进行赏析学习。

过去一个世纪，胺类商品的产量持续增长，每年超过600万吨，随着全球需求的不断增加，预计仍将以每年8%左右的速度增长。如今，胺类广泛应用于医药、农药、聚合物等多个领域。因此，采用更经济和可持续的方法合成胺类化合物显得尤为重要。目前，一级脂肪胺和芳香胺的工业合成主要通过腈或硝基芳烃催化氢化；二级、三级胺的生产则通过羰基化合物还原胺化、醇的胺化、卤代物的胺取代反应及烯烃的氢化胺化等途径。在这些已知合成策略中，腈的催化氢化是工业中生产一级苄基胺和脂肪胺经济且原子经济的合成方法。另外，超过100种腈类化合物可以从自然界中分离得到。因此，腈的直接催化氢化合成一级胺的策略在学术和工业界引起了广泛关注。相较而言，通过交叉偶联合成各类二级和三级胺则非常具有挑战性，且反应的选择性往往不高。

Fig.1 腈与各类胺或氨的还原交叉偶联及各种产物（图片来源：Science）

如Fig.1所示，该反应具有产物多样性和复杂性的特点。腈1被氢化产生亚胺中间体2，该中间体可还原得到一级胺3，进一步与亚胺2反应得到亚胺4，继而氢化得到二级胺5（自偶联历程）。通过类似的历程，也可以得到三级胺6。另外，当体系中有不同的一级胺7或二级胺8存在时，亚胺2分别与其反应得到亚胺9或10，进一步还原得到二级胺11或三级胺12（交叉偶联历程）。当然，二级胺11可以进一步与亚胺2反应后还原得到三级胺13。因此，腈与一级或二级胺的偶联反应理论上可以得到5种不同的胺类产物。另外，芳基腈在氢化条件下也可以得到各类杂环化合物，如三取代的咪唑14。因此，如何设计一个合适的催化体系，高效地实现腈与胺的还原交叉偶联反应十分重要。为了得到目标产物11或12，显然一级亚胺中间体2的氢化速率需要比对应的二级亚胺慢。另外，胺对亚胺的亲核加成及氨分子的消除速率要快。为了解决上述难题，德国莱布尼茨催化研究所Rajenahally V. Jagadeesh等人发现一种镍配合物催化体系，可以高效地实现腈与胺或者氨气的还原交叉偶联反应，得到结构多样的一、二、三级胺产物。

Fig.2 反应条件的优化（图片来源：Science）

基于多齿膦配体在各类氢化还原反应中的优越性，作者采用各种二齿、三齿及四齿的膦配体分别与各种3d类型的金属（Fe、Mn、Co、Ni）络合物作为催化剂，在氢气存在下研究4-甲基苯甲腈15与4-甲氧基苯胺16的交叉偶联反应（Fig.2）。在该反应中，4-甲氧基苯胺16的偶联相对困难，因为与苄胺18相比，16的亲核性更弱，而苄胺18会生成自偶联产物21。幸运地是，作者通过一系列条件筛选，最终发现使用三齿膦配体L1与镍的配合物Ni-L1作为催化剂（Ni-Triphos），以91%的收率得到产物17。同时他们还发现，使用原位制备的催化剂和制备好的催化剂（配体金属比例1:1）可以得到相似的结果。作者研究不同时间间隔的反应进程发现，该反应在12 h内完成，形成的中间体亚胺19会以很高的选择性还原成目标产物17，且该步骤是反应的决速步。

Fig. S2 可能的反应历程（图片来源Science）

作者认为，反应首先发生底物15的催化还原得到一级亚胺15A，该中间体不稳定，迅速与4-甲氧基苯胺反应得到缩醛胺15B，随后通过消除一分子氨得到稳定的二级亚胺产物19，随后通过还原得到最终二级胺17（Fig.S2）。作者表示，第一步还原和亚胺形成步骤要比接下来生成产物17的速率快，同时交叉偶联步骤比一级亚胺15A的氢化还原快，这样就可以尽可能少地生成副产物20和21，合理解释了反应的高选择性。

Fig.3 底物普适性考察（图片来源：Science）

基于最优反应条件，作者对底物进行了考察，用于合成不同类型的胺。如图Fig.3A所示，各种官能团化的芳香、杂环、脂肪腈类底物均以优良的选择性和收率得到对应的胺，同时含有可能被还原官能团的苯甲腈底物也能在体系中兼容，如硫醚、酯、酰胺、硼酸酯等。图Fig.3B中，作者也对苯胺类、脂肪类和含杂环的各种一级胺进行了尝试，均可高效地得到对应的二级胺产物。除了一级胺，一些二级胺底物也能以不错的结果得到三级胺产物。作者也展示了活性较低或没有反应活性的底物，包括亲核性较低的二级胺以及大位阻的腈和胺等。另外，底物中含有碘、硝基、醛基和炔基时在体系中也不能兼容。随后，作者将目光转向甲胺和二甲胺。虽然甲胺和二甲胺每年产量超过400万吨，但常温下为气体，且和很多金属配合物有很强的配位作用，因此在有机合成中的应用存在一定限制。然而，该催化体系可以很好地实现甲胺及二甲胺与各种芳香腈的还原偶联反应，得到一系列含有N-Me结构的胺（Fig.4A）。

Fig.4 底物普适性考察（图片来源：Science）

受到上述结果的鼓舞，作者还对氨气作为胺源进行了探索。通过进一步条件优化，最终均能以高收率高选择性得到丰富多样的一级胺产物。随后，作者使用15N标记的乙酸铵来探究氨气在该体系下的作用。LCMS和NMR分析表明反应均以15N标记的产物为主，证明该反应不是通过简单的催化加氢还原得到，而是经由一个还原偶联历程。如图Fig.4B所示，在最佳反应条件下，各种结构的腈类底物，包括芳基腈、烷基腈及二腈类底物均能高效地得到目标产物。类似地，各种各样15N标记的一级胺（15N >91%）可以通过对应的腈和15NH4OAc来合成，为研究生物新陈代谢提供一定的基础。

Fig.5 底物普适性考察（图片来源：Science）

为了进一步突出该合成策略的有用性，作者选择多种手性胺作为底物对该反应进行了考察。在图Fig.5A中，各类手性一级胺和二级胺均能顺利进行反应，以高收率和高对映选择性得到构型翻转的N-烷基化产物。另一方面，该合成策略还可以用来合成各种药物分子，以及用于多种生物活性分子的后期修饰，克级规模实验的可行性也得到了证实，为药物分子的合成与研发提供了非常高效地合成基础（Fig.6）。

Fig.6 底物普适性考察（图片来源：Science）

总之，Rajenahally V. Jagadeesh等人发展了一种Ni-triphos催化剂体系，使得各种腈类化合物与胺或氨气在氢气存在下高效地进行还原交叉偶联反应，得到结构丰富多样的胺类产物（各类一级、二级和三级胺合成示例超过230个），可谓是非常强大的合成胺策略！