乳腺癌2023年her2能攻克吗(无进展生存期翻倍)

2022年8月

美国食品药品监督管理局(FDA)批准抗体偶联药物T-DXd(Trastuzumab Deruxtecan,曲妥珠单抗Deruxtecan)用于治疗晚期HER2低表达乳腺癌,这是目前全球首个HER2低表达乳腺癌靶向疗法。

T-DXd的此次获批或将改写乳腺癌的临床分型和治疗标准,开启“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。

为何T-DXd能表现的如此突出呢?

要想弄懂T-DXd还得从抗体偶联药物讲起

抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate,简称ADC)是新一代的以大分子为载体的靶向药物,由抗体、连接子和细胞毒性药物三部分构成,利用抗体的靶向性,特异性识别靶细胞表面的抗原,经由网格蛋白介导的内吞作用进入细胞,再通过裂解或酶解的方式,释放细胞毒药物,达到杀伤靶细胞的目的。

乳腺癌2023年her2能攻克吗(无进展生存期翻倍)(1)

ADC药物的结构和作用机制[1]

通俗来说

将ADC比作导弹的话,毒性药物就是弹头,甚至是核弹头,主要由它摧毁癌细胞

抗体则是导弹的制导系统,依据它的特异性,毒性药物被精准地带到肿瘤所在位置

连接子则是导弹的弹体结构,负责将抗体和毒性药物捆绑在一起

和导弹一样,ADC具有精准的GPS定位系统,对敌对目标(癌细胞)实施定向爆破不仅杀伤力强,且周围的普通群众(正常细胞)仍能毫发无损。

ADC药物自发展之初,技术已历经三代革新。T-DXd作为第三代ADC在偶联方式上有所改进,由随机偶联改为定点偶联,增强疗效的同时降低毒副作用,改善药代动力学特性,逐渐成为全球上市的十余款ADC药物中的佼佼者。

T-DXd的真实“魔力”在哪里?

T-DXd能在众多ADC药物中拔得头筹,与其精巧的药物设计和特殊的作用机制密不可分。

首先小分子化学药物DXd毒杀癌细胞

DXd作为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,它在癌细胞中会诱导双链DNA断裂,最终致使癌细胞凋亡。

其次HER2靶向药物曲妥珠单抗诱杀癌细胞

众所周知,曲妥珠单抗是抗HER2的IgG1单抗,它的Fab段与癌细胞表面的HER2结合后,暴露在外的Fc段会与NK细胞、巨噬细胞等杀伤细胞表面的Fc受体结合,诱导杀伤细胞释放杀伤性物质,从而杀死癌细胞。这个作用机制就是著名的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。即使曲妥珠单抗偶联了DXd,但药物的杀伤性并未减弱,仍然保留了曲妥珠单抗的ADCC作用。

另外,“稳定的桥梁”连接子必不可少,药物抗体比例接近8

T-DXd采用创新的DXd-ADC连接子-载荷技术。T-DXd的连接子中包含一个可裂解的四肽和一个氨甲基分子,降低了疏水性的同时并提供了血液循环中的稳定性。同时,连接子为定点偶联方式,每个抗体分子上均匀搭载8个DXd,达到抗体的最大数量的有效载荷,药物均一性更高,药物杀伤效力更强。T-DXd的药物抗体比率(DAR)接近8,已超越现有的ADC药物。

最后,同时也至关重要的就是DXd的“旁杀效应”

T-DXd的连接子在进入癌细胞之后断开,DXd就会与抗HER2单抗解偶联,开始分头行动。由于DXd具有良好的脂溶性,可自由出入细胞膜,因此DXd将逐个消灭周边的HER低表达的癌细胞,这就是T-DXd强效抗肿瘤的“旁杀效应”

乳腺癌2023年her2能攻克吗(无进展生存期翻倍)(2)

T-DXd 的旁观者效应[3]

T-DXd的“硬实力”

覆盖HER2阳性与HER2低表达乳腺癌,迈进HER2阳性胃腺癌与HER2突变非小细胞肺癌

乳腺癌2023年her2能攻克吗(无进展生存期翻倍)(3)

图片来源[4]

目前T-DXd(Enhertu)经FDA获批的适应症的情况如下:

  1. HER2阳性乳腺癌:2019年12月20日获批用于治疗既往接受过至少2种抗HER2治疗的不可切除的或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。
  2. HER2阳性胃腺癌:2021年1月15日获批用于治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗失败的、HER2阳性、局部进展期或转移性胃或胃食管交界部腺癌的成人患者。
  3. HER2阳性乳腺癌:2022年5月4日获批用于治疗 既往在转移性、新辅助治疗或辅助治疗时,接受抗HER2治疗期间或治疗结束6个月内疾病复发的、不可切除的或转移性 HER2阳性乳腺癌成人患者。
  4. HER2 低表达乳腺癌:2022年8月5日获批用于治疗在转移性疾病阶段既往接受过系统化疗,或在辅助化疗期间或完成辅助化疗后6个月内出现疾病复发的,不可切除的或转移性HER2低表达(IHC 1 或IHC 2 /ISH-)乳腺癌成人患者。
  5. HER2突变非小细胞肺癌:2022年8月11日获批用于治疗既往接受过系统治疗的HER2突变、不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者。

以上适应症的获批无疑证明了T-DXd的实力,最能体现T-DXd不凡实力的还要属今年ASCO大会上公布的关于T-DXd的最新临床研究数据,结果如下图所示。

研究入组经过一线或二线治疗的HER2低表达(IHC1 或2 /ISH阴性)乳腺癌患者,患者随机接受T-DXd或医生选择化疗(TPC),共入组557例患者,其中有494例HR阳性患者、63例HR-患者。

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DESTINY-Breast04[5]

在HR 的患者中,T-DXd组中位无进展生存期(PFS)为10.1个月,TPC组为5.4个月,疾病进展或死亡风险显著降低49%;T-DXd组中位总生存期(OS)为23.9个月,TPC组为17.3个月

乳腺癌2023年her2能攻克吗(无进展生存期翻倍)(5)

DESTINY-Breast04[5]

在所有患者(包括HR 和HR-)中,T-DXd组中位无进展生存期(PFS)为9.9个月,TPC组为5.1个月,疾病进展或死亡风险显著降低50%;T-DXd组中位总生存期(OS)为23.4个月 ,TPC组为16.8个月

与标准治疗相比,无论相比HR状态如何,T-DXd治疗组的中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)均有显著改善

# 小贴士:所谓“HER2低表达”与我们通常理解的HER2阴性有何不同呢?

据我国的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(2021年版)指出:

若患者免疫组化检测显示HER2为3 ,可直接判断为HER2阳性;若免疫组化检测结果HER2为2 ,需再行原位杂交(ISH)检测以确定HER2状态。

如免疫组化检测结果HER2为1 或HER2为0,则判断为HER2阴性。

但在众多临床研究中发现,部分既往HER2阴性的患者同样可从抗HER2靶向治疗中获益。以此为据,将乳腺癌的分子分型再做进一步的细分,提出“HER2低表达”的定义:免疫组化检测1 或2 且ISH检测阴性。也就是HER2阴性的人群中部分可能会是“HER2低表达”。

DESTINY-Breast04的研究结果的公布使得“HER2低表达”乳腺癌将会被作为单独的一个亚型,进行针对性的靶向治疗。乳腺癌的分子分型将会被进一步细分,部分ER /HER2-和三阴性乳腺癌患者将会列入“HER2低表达”的行列,获得一个除化疗和内分泌治疗外新的治疗选择。

T-DXd的野心不止于此

已在国内递交上市申请,仍有多项临床试验正在开展中

目前中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)正式承办第一三共(中国)提交的抗体偶联药物Trastuzumab deruxtecan(T-DXd,ENHERTU®)的两个适应症的上市申请。

已然进入上市倒计时的T-DXd,或许不久就能惠及中国的乳腺癌患者。

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上市申请[7]

2022年3月:

第一三共递交的上市申请是用于治疗既往在转移阶段接受过抗HER2治疗方案,或在新辅助期间或完成辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

2022年8月:

第一三共递交的上市申请是用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的,或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的不可切除或转移性HER2低表达(IHC1 或ICH2 /ISH )成人乳腺癌患者。

T-DXd已经在乳腺癌、胃癌、肺癌中均取得了优异的成绩,尤其在HER2 低表达乳腺癌领域的成功将改写乳腺癌的治疗方式,但“优等生”T-DXd总是想做到精益求精的。

目前HER2阳性乳腺癌的三线、二线和新辅助的治疗,以及在HER2低表达的乳腺癌患者的治疗仍正开展临床研究。

除乳腺癌外,T-DXd单药或联合免疫治疗等其他治疗方案在胃癌、结直肠癌、肺癌中也在做进一步的探索。

乳腺癌2023年her2能攻克吗(无进展生存期翻倍)(7)

正在开展的临床研究[9]

参考文献:

[1] Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018 Jan;9(1):33-46.

[2] 2022CSCO乳腺癌诊疗指南.

[3] Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108.

[4] 美国食品及药物管理局官网

[5] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版).

[6] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/oncology-cancer-hematologic-malignancies-approval-notifications

[7] 国家药品监督管理局药品审评中心官网

[8] Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. NEJM June 5, 2022.

[9] 国家药品监督管理局药品审评中心官网

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