hpv疫苗九价第一针的年龄限制（是默沙东的一步什么棋）

出品 | 虎嗅医疗组

作者 | 陈广晶

题图｜视觉中国

8月30日，国家药监局宣布，默沙东的HPV九价疫苗（全称：九价人乳头瘤病毒疫苗）适用年龄，从原来的16至26岁扩大到9至45岁。

这个消息迅速在各大社交平台刷屏。

至少表面上看，临近26岁还没“上岸”（指已完成全程接种）的女孩们，可以稍微松一口气了。

HPV疫苗，也称为宫颈癌疫苗，是目前唯一可以预防癌症的疫苗，九价疫苗保护范围最广，但是接种预约的“中签率”极低，成了令女孩们愤怒又焦虑的心病。

“我的子宫现在都打上年龄标签了？超过26岁就不配吗？”有还未“上岸”、深陷焦虑的女孩向虎嗅吐槽。也有很多女孩为了能在26岁前“上岸”，宁愿付出比原价高出一倍的代价。

由此衍生出的秒杀、团购、捆绑销售、“黄牛”倒卖等，都成了这场疯抢疫苗大战的佐证。

究其根源，都与HPV九价疫苗26岁的适宜接种年龄限制相关。

想当初，因为赶上了药审制度改革的东风，HPV九价疫苗进入中国市场堪称“神速”。2018年4月20日企业提交申请，28日就获有条件批准上市了，用时仅仅8天，是上市最快的药品。

只是，令人们没有想到的是，此后它用了4年零4个月的时间，才将适用人群范围扩展到与国际同步的“9至45岁”。扩龄为何姗姗来迟？这次扩龄背后的动力又来自何处？

为什么才扩龄？

HPV九价疫苗适宜接种范围为16岁到26岁，这个年龄设定最初来自药监部门。

根据一份公开的技术审评报告，该产品能够在8天内获有条件批准上市，主要是基于境外临床数据。

在中国申报上市前，默沙东已经在非中国大陆地区开展了7项临床研究，有12583名9到26岁女性接种了九价疫苗。其中东亚人群分组中有624名16到26岁女性和198名9到15岁女性，主要来自中国香港、中国台湾、日本和韩国。

中国药监部门认为，其中低年龄东亚人群，尤其中国人群样本量少、证据不足，同时结合“我国女性性生活较西方国家偏晚”和卫生经济学等考虑，将适用人群暂定为16到26岁人群。

同时，药监部门也对企业提出了一系列继续研究的要求，其中就包括“应在更大规模的人群临床试验中考察其保护效力和免疫原性，并进行更系统的安全性观察 ”等。这也是扩大适用人群的基础。

据陕西省肿瘤医院妇瘤科主治医师吴涛年初接受中新经纬采访时所说，上市第二年（2019年），默沙东已经在中国启动了扩龄的三期试验。但是，观察期要5年，原本预计最早得到2024年才能扩龄到45岁。

除了必经的试验程序需要耗时数年，实际上，在医药市场上，适应症的范围，给药方式的改变等，从来都不是单纯的科学问题。

比如，今年4月份世界卫生组织（SAGE）评估认为：“单针HPV疫苗就可以提供可靠的保护，与两剂或三剂方案的效果相当”。这个消息令A股的智飞生物、万泰生物、沃森生物两家当天就蒸发了近500亿元市值。默沙东也紧急出面澄清，指出SAGE援引文献观察时间过短，并表示正在进行相关研究。

毫无疑问，减少接种剂次会改变相关企业的业绩增长逻辑，也会影响市场增长，要想改变，除了需要经过更多的研究，也免不了市场各方的一番艰难博弈和较量。

同样的，HPV疫苗适用年龄的设定，以及供应常年短缺的现象，背后的核心问题，应该还是商业利益博弈与平衡的结果。

默沙东目前是全球唯一的HPV九价疫苗供应商，为全球70多个国家和地区供货，能分给哪个国家多少，市场表现无疑是重要的考量。

对于大多数跨国药企来说，中国市场虽然是充满想象力的新兴市场，但是份额远远比不上欧美。以默沙东为例，该公司2018年中国区营收是约10亿美元，后来在HPV疫苗、K药等产品的拉动下快速增长，到2021年增至42.62亿美元，也刚到全球营收的10%。

在此基础上，早期中国分得的九价疫苗量确实也是非常少的。根据默沙东在中国的独家代理商智飞生物的年报，2018年至2020年3年间，HPV九价疫苗批签发量分别是121.61万支 、332.4万支、506.6万支。

这个逻辑也适用于临床试验的推动。临床试验都是需要投入的。据疫苗专家陶黎纳接受中新经纬采访所说，疫苗的三期试验中，样本量大、投入大，观察时间短，样本量小，观察时间就会长。

弗若斯特沙利文数据显示，2020年中国HPV疫苗市场规模135.6亿元，2017年2020年间年复合增长率达到143.4%，到2030年预计将逼近700亿元。中国市场的发展速度，也是超乎默沙东最初想象的。如果说2019年默沙东启动的研究需要5年观察期，而现在其实“提前”扩龄了，之所以“提前”，应该是默沙东提升对中国市场重视程度、加大了试验投入有关。

“扩龄“缓解默沙东业绩压力？

2022年上半年，默沙东中国的营收24.68亿美元，同比增长51%，在一众受药品集采重挫的跨国药企中表现异常亮眼。

然而从全球市场情况看，默沙东的业绩压力不小。

一方面默沙东在全球抗疫中错失了新冠疫苗，新冠小分子特效药也渐渐落后于辉瑞的Paxlovid，另一方面手里的“准药王”K药（PD-1抑制剂）身处最卷的赛道，新适应症开发频频受挫，又面临专利即将在2023年到期的问题。

总之，他们急需新的潜力产品。也正因为此，近年来默沙东也在ADC、核酸药物等热门领域频繁布局。

而在化药、生物制药激烈竞争之外，处于垄断地位的疫苗业务，特别是自费的二类疫苗业务的赚钱势头越来越强劲。

从默沙东年报看，的HPV疫苗，包括四价疫苗“佳达修”和九价疫苗“佳达修-9的销售额仅次于K药位居第二位，2021年收入达到57亿美元的新高，同比增幅44%，远超其他产品。2020年以后，在美国HPV疫苗接种率趋于稳定的情况下，包括中国在内的快速增长的“国外”市场变得越来越重要了。

2021年默沙东主要药品以及动物保健产品的销售情况。

来自：默沙东2021年第四季度及全年财务报告。

可以说，中国的HPV疫苗业务，已经成了默沙东重要的“发动机”。

HPV疫苗在中国的亮眼表现，默沙东在其财报中也频繁提到。“中国是默沙东重要市场。”默沙东中国回应虎嗅时又一次强调。

在此基础上，2022年上半年，九价疫苗在中国批签发的量接近930万支，几乎达到前一年全年的量，同比增长约400%，远高于全球产能的增幅；四价疫苗供应量也同比增加了90%。

同时，默沙东也正在中国境内不同年龄的女性及男性人群中开展多项HPV疫苗接种免疫程序临床研究，在大量基于人群的真实世界研究基础上，希望可以用科学证据，“帮助更多人群尽早受益于HPV疫苗”。

这意味着，扩龄以后，HPV九价疫苗还将向适龄男性群体渗透，届时该产品在中国将持续放量，默沙东在中国市场的收入也将持续增加。

这也将挽救默沙东在中国的“老搭档”智飞生物。

今年上半年，智飞生物开始增收不增利——HPV九价疫苗的批签发量激增了379%，但是智飞生物的营收只涨了不到40%，净利润竟然大跌了三成。从具体明细看，该公司代理产品的毛利率已经从2019年的34.41%，压缩到了28.28%。

此前，因为业绩增长过分依赖HPV疫苗、实控人减持等原因，智飞生物股价也在下跌，一度跌到了86元/股的低点，相比去年巅峰时期的230元/股，已经跌去大半，3000多亿市值也蒸发掉了近2000亿元。

此次九价疫苗扩龄后，这家企业也面临新的发展机遇，可以暂时松一口气了。

轮到万泰们睡不着了

HPV九价疫苗佳达修-9此时扩龄背后，也有中国疫苗市场的竞争环境改变带来的压力影响。

疫苗是一个相对垄断的市场。默沙东、GSK、赛诺菲、辉瑞被称为疫苗界的“四大天王”，把持着全球大部分的市场份额。

但是在中国，他们面临着来自本土疫苗的有力竞争。

以HPV疫苗为例。目前全球上市的HPV疫苗只有5种，除了GSK的二价疫苗希瑞适，默沙东的四价和九价疫苗佳达修/佳达修-9，就是中国国产的两款——万泰生物和沃森生物的二价疫苗，馨可宁和沃泽惠。

相比进口产品580元/针的定价，国产疫苗也只有200-400元/针。同时在中国的产能也更加充足。借中国多地免费为14岁以下女孩接种疫苗的大势，国产疫苗已经对进口疫苗形成了围剿之势。

自从2019年万泰生物的馨可宁获批，GSK二价疫苗批签发量大幅下降——2020年已经降到了68.97万支，相比上市之初降幅超过67%。

2021年，GSK绝地反击，疫苗批签发量增至283万支，同比增长310%，结果馨可宁批签发量增至1000万剂，同比增长306%。整体供应量提高了110%。

2022年，沃森生物的沃泽惠也加入了战局，2个月就贡献超过88万剂。可以说，国产疫苗的加入，在大幅提高疫苗可及性的同时，也在加剧市场竞争，给跨国药企施加了压力。

如今战火也正烧向九价疫苗市场。据证券时报统计，至少有16个国产HPV疫苗在研。其中，万泰生物、瑞科生物、博唯生物、康乐卫士等企业的九价疫苗已经进入了三期临床。预计未来2到6年内就会有产品陆续获批。

这种情况下，如果默沙东不及时采取行动，也会很快陷入被动。

而经过此次默沙东九价疫苗扩龄，形势已经发生了逆转。

国产疫苗未上市的2到6年，也成了默沙东攻城略地的“窗口期”。

根据默沙东中国给虎嗅的回应，默沙东近年投入了10亿美元提高已有HPV疫苗生产设施的产能，并新建了生产设施。2017年到2020年向全球供应量已经增长了近一倍，预计2020年到2023年，全球供应量还能再增长一倍。

该公司对中国市场供应九价疫苗的力度也在持续加强。

在“高价”疫苗替代“低价”疫苗的大趋势之下，默沙东HPV九价疫苗将迅速向低年龄人群和适龄男性群体渗透。

这既可以持续提高默沙东在中国区的收入，也会将HPV疫苗的市场竞争从存量之争转向增量之争，留下的市场空间将越来越小。

如此一来，不仅国产HPV九价疫苗上市后将面临更大的竞争压力，已经上市的二价疫苗也将受到挤压。本土企业如果不能尽快拿出九价疫苗，可能连二价疫苗的空间也会压缩。

从这个意义上讲，留给万泰生物们的时间不多了。

事实上，在中国，随着生物药、仿制药市场在集采、医保谈判等政策倒逼下逐渐萎缩，以及卫生工作重点从治已病向大健康、疾病预防方向转变，疫苗，特别是自费的二类疫苗市场分量已经越来越重。

2021年底，国药集团中国生物首席科学家、副总裁张云涛接受中新网采访时曾指出，作为转折二类疫苗的总体使用水平已经超过了一类疫苗，在市场上的占比达到了51%左右。

另据弗若斯特沙利文预测，中国二类疫苗总规模将达到2500亿元。除了默沙东的HPV疫苗，GSK带状疱疹疫苗、辉瑞的13价肺炎球菌多糖结合疫苗等“明星”产品也都面临国产竞品的暗中角力。

无论谁能在这些“掰手腕”的竞赛中胜出，都是中国人疫苗自由的希望。

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