肝纤维化的诊断及治疗（什么是肝纤维化）

在《什么是酒精性肝病》讲过，酒精性肝病根据患者肝损伤程度的不同分为4种类型，前文已经介绍了脂肪肝和肝炎，本文就详细介绍第3种类型——肝纤维化的相关医学知识。

什么是肝纤维化

纤维化（HF）是指肝细胞被反复破坏后再生、肝细胞外基质（即胶原、糖蛋白和蛋白多搪等）的弥漫性过度沉积与异常分布，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。

肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即肝硬化，临床上可见肝功能减退和门静脉高压症表现。肝纤维化在组织学上是可逆的，如果在此期间给予积极治疗，仍可逆转。而肝硬化逆转较为困难，虽然仍有少部分可逆转，但是预后相对较差。

肝纤维化分期

临床上有多种评分系统对肝纤维化进行分期，用来评估肝纤维化的程度，其中IsHAk评分系统目前认为反应肝纤维化变化最敏感，也最常用。

Ishak评分系统对肝纤维化分期表述如下 ：

0期：无纤维化；

1期：有些汇管区纤维化±无纤维间隔

2期：多数汇管区纤维化±1条纤维间隔；

3期：多数汇管区纤维化，2~3条纤维间隔；

4期：汇管区纤维化伴明显汇管-汇管桥接纤维化，4条以上纤维间隔；

5期：明显汇管-汇管桥接纤维化/汇管-中央桥接纤维化，1~3个假小叶；

6期：超过3个假小叶。

肝纤维化的病因

肝纤维化是肝脏长期损伤、修复过程中产生的病理现象。慢性肝病进程若未能被有效控制，可能进展为肝纤维化。引起肝纤维化常见的疾病包括病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、胆汁淤积、自身免疫性肝病等。

1、病毒性肝炎

病毒性肝炎是我国肝纤维化最重要的病因，其中以乙型肝炎最常见，丙型肝炎次之。从病毒性肝炎发展为肝纤维化，短可至数月，长可达数十年。甲型肝炎、戊型肝炎一般不会出现肝纤维化。

2、酒精摄入

酒精可损伤肝细胞，长期大量饮酒可使肝脏出现脂肪变性及纤维化。此外，需要注意的是，与男性相比，女性饮酒更容易发生酒精性肝病，继而进展为肝纤维化。

3、免疫性疾病

自身免疫性肝病以及累及肝脏的各种风湿免疫性疾病若未进行积极有效的治疗，病情迁延不愈，会对肝脏造成长期的损害，并演变为肝纤维化。

4、循环障碍

慢性心功能不全、缩窄性心包炎、肝静脉或下腔静脉阻塞等疾病可影响肝脏内血液回流至心脏，而导致长期的肝淤血，最终引起肝细胞变性及纤维化。

5、药物或化学毒物

肝脏损害是药物最常见的不良反应之一，未定期监测肝功能而长期使用损伤肝脏的药物，可引起肝细胞的慢性损伤及纤维化。

很多化学毒物也可引起肝脏损伤，如四氯化碳、砷、磷等，由于生活环境及工作中长期接触这些毒物，缺乏防护，也会引起肝纤维化。

6、胆汁淤积

任何原因（如先天性疾病、肿瘤、寄生虫病等）引起肝内、外胆道梗阻，都会引起持续的胆汁淤积，并损伤肝细胞，最终引起肝纤维化。

7、寄生虫感染

血吸虫病的疫情已经得到了很好的控制，但在南方依然存在，血吸虫虫卵被肝内的巨噬细胞吞噬后，会演变为成纤维细胞，继而在肝内形成纤维性结节，引起肝纤维化。

华支睾吸虫（肝吸虫）寄生在肝内、外的胆管中，堵塞胆道系统，引起胆汁淤积，最终引起肝纤维化，而华支睾吸虫寄生引起的炎症迁延不愈，也可进展为肝纤维化。

8、遗传和代谢性疾病

由于遗传或先天的酶缺陷，可导致某些代谢产物无法被及时清除，而沉积于肝脏，引起肝细胞坏死，久而久之引起肝纤维化。此类疾病常见的有肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症。

9、营养障碍

长期营养不良或营养不均衡、肥胖、糖尿病等因素可导致脂肪肝，如未控制，则可进展为肝纤维化。

肝纤维化的症状与表现

肝纤维化的症状与原发疾病以及肝脏当前状况密切相关。轻度肝纤维化患者可能无任何症状。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油腻、右上腹不适等表现。

肝纤维化患者的肝功能异常程度相对于肝硬化较低，患者往往可能没有明显的异常表现。一般仅在肝脏负担加重时，例如饱食后、酒后、劳累及原发病加重时，才会间歇性出现症状。具体可表现为乏力、食欲减退、厌油腻、右上腹不适。

根据原发疾病的不同，有的患者可出现黄疸，严重时还会出现蜘蛛痣、牙龈出血等症状。

肝纤维化相关检查

肝纤维化相关的查体以腹部查体为主。

（一）查体

1、视诊

原发肝病较重，或肝功能严重降低时，肉眼可观察到黄疸、蜘蛛痣、肝掌等异常表现；门静脉高压后，腹壁的静脉会出现曲张，外观呈迂曲的表现。

2、触诊

医生会进行肝脏、胆囊、脾脏触诊，初步判断是否存在肝脏肿大、触痛、肝脏变硬、胆囊病变、脾大等异常。

3、叩诊

判断肝脏的大小，若肝脏存在炎症等病变时，还可能出现肝区叩击痛。

（二）实验室检查

目前缺乏特异性的肝纤维化血生化指标，单一的指标对肝纤维化的评估作用有限，而采用多项检测并评估，有助于提高诊断价值，但存在一定局限性。目前，较简单且有临床应用价值的检查主要有以下几种：

1、血常规检查

检查白蛋白、血清总蛋白、血小板等指标是否正常。

2、凝血功能检查

包括部分凝血活酶时间或凝血酶原时间检查。

3、肝功能检查

检查谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶等指标。

4、肝纤四项检查

检查血清HA（透明质酸）、PCⅢ（Ⅲ型前胶原）、Ⅳ－C（Ⅳ型胶原）、LN（层粘连蛋白）。

5、APRI评分

APRI=(AST/ULN)×100/PLT，其中AST为天门冬氨酸转氨酶，ULN为AST正常值上限，PLT为血小板计数（单位为109/L）。本评估用于丙肝患者，且对乙肝患者价值不高。若APRI≥2，则提示可能发生肝硬化，而APRI＜1则可排除肝硬化。

6、FIB-4指数

FIB-4=(年龄×AST)/(PLT×ALT的平方根)，其中ALT为丙氨酸转氨酶。本评估用于乙肝患者。FIB-4＜1.45，提示可能无明显肝纤维化，或只有轻微的纤维化，若FIB-4＞3.25，则意味着纤维化较为严重。

（三）影像学检查

1、超声

用于肝脏疾病筛查，对肝纤维化的诊断缺乏临床实用性，超声造影对肝纤维化的诊断有一定价值，但仅限于重度肝纤维化、肝硬化及肝脏占位性病变的诊断。

2、CT和磁共振成像

CT和磁共振成像（MRI）的平扫和增强扫描虽然可以观察肝脏的形态改变，但对早期纤维化的评估意义不大，对肝硬化及肝脏占位性病变有较大的价值。

3、瞬时弹性成像

瞬时弹性成像（TE），是一种新的无创性诊断肝纤维化技术，准确度高，通过测定肝脏的弹性评估纤维化的程度。

肝脏炎症和胆红素水平可影响检查结果，因此，患者应在血清胆红素 ≤51mol/L时 , 空腹或餐后3h接受检查 , 酗酒者应戒酒1周后接受检查。

（四）病理学检查

肝穿刺病理学检查

病理学检查是肝纤维化诊断的金标准，但其具有很多缺陷。

首先，肝穿刺是有创检查，约0.3%的患者穿刺后会发生严重的并发症。此外，很多疾病导致的肝纤维化在肝脏中分布不均，例如非酒精性脂肪性肝炎的纤维化不均匀性较高，因此若肝脏穿刺未穿刺到纤维化的部位，结果往往会出现错误。

肝纤维化的诊断

肝纤维化尚没有特异的临床诊断手段，影像学检查包括B超、CT和肝脏超声波测定可以提供这方面的线索，APRI评分、FIB-4指数可提供诊断依据，肝纤维化四项检查（简称肝纤四项）因为受到肝脏的炎症影响较大，因此特异性不高，仅供临床参考。肝纤四项检查意义介绍如下：

1、HA（透明质酸）

为基质成分之一，由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整反映出病肝全貌，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。

（1）血清HA在急肝、慢迁肝时轻度升高，慢活肝时显著升高，肝硬化时极度升高。

（2）肝硬化患者血清HA极度升高。

（3） HA水平与血清胆红素、SGPT（血清谷丙转氨酶）、γ-球蛋白呈正相关。

（4）与血清白蛋白、凝血酶原时间呈负相关。

（5）故血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤维化的定量指标。

（6）对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无差别，而慢活肝的升高明显。

（7）有助于估价肝病发展趋势，在急性肝炎→慢活肝→肝硬化发展中，血清HA逐步并优于其他肝硬化诊断指标等。

2、PCⅢ（Ⅲ型前胶原）

反映肝内Ⅲ型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致，并与血清γ－球蛋白水平明显相关。PCⅢ与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性。其他器官纤维化时，PCⅢ也升高。持续PCⅢ升高的慢性肝炎患者提示病情向肝硬变形成发展，而PCⅢ降至正常可预示病情缓解。说明PCⅢ不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。

血清PCⅢ水平与肝纤维化病变程度呈密切相关，反映肝纤维合成状况和炎症活动性，早期即显著升高，而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变、肝萎缩患者血清PCⅢ不一定增高。

3、Ⅳ－C（Ⅳ型胶原）

为构成基底膜的主要成分，反映基底膜胶原更新率，含量增高可较灵敏反映出肝纤过程，是肝纤的早期标志之一。

（1）在肝纤维化时出现最早，适合于肝纤维化的早期诊断。

（2）能反映肝纤维化程度，随着慢性肝炎→肝硬化→肝癌病程演变，Ⅳ-C胶原在血清含量逐步升高。

（3）对重症肝炎和酒精性肝炎也显高值。

（4）是药物疗效和预后观察重要依据，血清Ⅳ-C水平与肝组织学的改变完全一致。

（5）在与基底膜相关疾病可出现Ⅳ-C水平的异常，如甲状腺机能亢进，中晚期糖尿病、硬皮病等。

4、LN（层粘连蛋白）

为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高。LN也可以反映肝纤维化的进展与严重程度。另外，LN水平越高，肝硬变患者的食管静脉曲张越明显。

（1）反映肝纤维化正常肝脏间质含少量LN，在肝纤维化和肝硬化时，肌成纤维细胞增多→大量合成和分泌胶原、LN等间质成分→形成完整的基底膜（肝窦毛细血管化）。肝窦毛细血管硬化是肝硬化的特征性病理改变。LN与纤维化程度和门脉高压正相关，纤维化后期升高尤为显著。

（2）与肿瘤浸润、转移有关癌症转移首先要突破基底膜，因此LN与肿瘤浸润转移有关。大部分肿瘤患者血清LN水平升高，尤以乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌显著。

（3）与基底膜相关疾病有关如先兆子痫孕妇血清较正常妊娠者显著升高，提示可能与肾小球及胎盘螺旋动脉损伤有关。血清LN与糖尿病、肾小球硬化等疾病有关。

鉴别诊断

肝纤维化与肝硬化鉴别：

肝硬化是肝纤维化进展后的阶段，与肝纤维化相比，肝硬化难以逆转，而且可能进展为肝癌或肝功能衰竭，威胁生命。由于肝硬化的病变更为明显，因此通过上述的影像学检查、病理检查更容易发现，因此不难鉴别。

肝纤维化的治疗

目前还没有特异有效的抗肝纤维化治疗方法，治疗主要目的是阻止肝脏损伤，从而阻滞甚至逆转肝纤维化进一步进展为肝硬化的进程。治疗方法主要分为针对原发病治疗和抗纤维化治疗两方面。

（一）积极治疗原发病

肝纤维化是继发于各种慢性肝病的病理状态，各原发病急性加重时往往会对肝细胞造成严重的损害，加快肝纤维化的进程，因此要积极应对、治疗。

病毒性肝炎患者应积极进行抗病毒治疗。

（二）一般治疗

肝纤维化的一般治疗包括各种减轻肝脏负担、减少肝细胞损伤的非药物治疗措施，具体如下。

1、控制饮食

暴饮暴食、严重的偏食会加重肝脏负担，不利于肝纤维化的恢复。饮食应均衡营养，平衡搭配肉类、豆制品、菌类、蔬菜、水果、粗粮、细粮等食材，少食多餐。

2、适量运动

结合饮食控制来有效控制体重，可改善肝脏脂肪变性。应注意运动不宜过于剧烈，否则也会对肝脏造成负担。

3、禁酒

无论是否为酒精性肝病，都应严格禁酒。

4、谨慎服用药物及保健品

大部分药物和保健品都经肝脏代谢。因患病必须用药时，应遵守医嘱用药，并了解药物的肝损害情况。

避免使用保健品。

（三）抗纤维化药物治疗

目前尚无明确的抗纤维化治疗方法，一些常用的保肝药物也有一定的抗纤维化作用，包括如下几类。

1、甘草酸类制剂

甘草酸类制剂具有类似糖皮质激素样的抗炎作用，但无抑制免疫、影响糖脂代谢及内分泌等不良反应，可以减轻肝脏的炎症，改善纤维化，已应用于临床多年，代表药物有甘草酸二铵、异甘草酸镁等。

2、异甘草酸镁

静脉滴注使用。长期应用后可能出现血压上升、低血钾、水钠潴留、水肿、体重增加等不良反应，另外少数患者可有心悸、头晕、皮疹、呕吐等症状。

严重低钾血症、高钠血症、高血压、心力衰竭、肾功能衰竭的患者禁用。

3、水飞蓟素

提取自植物--水飞蓟，具有抗氧化活性；可使受损伤的肝细胞蛋白质的合成以及磷脂代谢正常化；对多种毒素具有抗毒作用；还可增强肝细胞的修复能力和再生能力。

本药通过口服给药。不良反应轻微，个别患者可发生轻度腹泻。

4、奥贝胆酸

奥贝胆酸有利胆和肝细胞保护作用，可用于胆汁淤积性肝硬化的治疗，还可增加胰岛素敏感性，调节脂肪代谢，发挥抗炎和抗纤维化作用。有临床试验发现，奥贝胆酸可明显减轻非酒精性脂肪性肝炎的肝纤维化。

本药通过口服给药。不良反应有皮肤瘙痒、乏力、腹痛等不适、皮疹、口咽部疼痛、头晕、便秘、关节痛、甲状腺功能异常和湿疹，

完全性肠梗阻患者禁用。

5、多烯磷脂酰胆碱

具有抗氧化和抗纤维化的双重作用，对酒精性肝病所致的肝纤维化有较好的疗效。

可通过口服或静脉滴注给药。在大剂量服用时偶尔会出现胃肠道功能紊乱，例如胃部不适、软便和腹泻。

对大豆制剂、磷脂酰胆碱过敏者禁用。

（四）中医治疗

中医对肝纤维化的治疗需要辨证施治。

部分中成药报道有一定的抗肝纤维化作用，如扶正化瘀胶囊（片）、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片等。

由于部分药物可能会加重肝脏负担，因此在选用药物时需谨慎，患者需在正规中医院进行诊治后，严格遵医嘱使用药物。

并发症

肝纤维化的并发症就是肝硬化。是由于肝纤维化未得到有效控制，进展而成。

肝硬化可由各种原因引起，是以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节为组织学特征的慢性肝病，呈进行性发展，在这一阶段，慢性肝病的病程已难以逆转。

临床上以门静脉高压和肝功能减退为特征，最终可并发上消化道大出血、肝性脑病、继发感染、肝癌等病，致人死亡。

肝纤维化的预后情况

肝纤维化无法自愈，也很难治愈。

不同患者肝纤维化的预后差别很大，主要取决于原发疾病是否可以得到有效控制。

若经过规范治疗，病因被去除（如脂肪肝逆转、病毒被根除、停用肝毒性药物等），则肝纤维化病情可长期保持稳定，甚至逆转。

若患者慢性肝损伤持续存在，病情逐渐进展，数年至数十年后可进展为肝硬化，最终导致死亡。

预防与监测

（一）预防

由于肝纤维化的病因多种多样，主要是预防原发病的发生，一旦患病，应尽早积极治疗，避免进展至肝纤维化。

（二）病情监测

1、疗程不短于12个月。肝纤维化的发生、发展是一个漫长的过程，治疗同样需要很长时间，因此抗纤维化药物的治疗和观察疗程不短于12个月。在治疗期间，复诊的时间由医生根据实际情况而定，应严格遵医嘱执行。

2、密切留意病情变化，一旦原有症状出现频率增加和（或）程度加重，或出现新的症状，都预示着疾病出现进展，应尽快就医。

3、定期复查。即使无病情变化，也应严格遵医嘱定期于医院复查肝功能及其他相关检查。

4、避免肝损害。患者需格外注意避免饮酒、避免应用有明确肝损害的药物或保健品等。

就诊指南

1、慢性肝病患者应定期去医院复诊，以明确肝脏损害是否有进展，有利于早期发现肝纤维化。

2、无论任何原因，出现右上腹不适、食欲降低（尤其是厌食油腻）、乏力、黄疸等与肝脏疾病相关的表现，都应该尽快去医院就诊。

就诊科室：如原发病明确的情况下，可根据病因就诊相关科室，包括感染科、普外科或肝胆外科或风湿免疫科等；如因原因不明的肝脏不适以及消化不良症状就诊，可先就诊于消化内科。

总结：肝纤维化是继发于各种慢性肝病的病理状态，是肝脏结缔组织异常增生的病理过程，是慢性肝病向肝硬化进展的关键步骤。临床表现除了有原发病相关的症状外，还有共同的特点，如乏力、食欲降低、厌油腻、肝区不适等。肝纤维化的预后取决于能否阻滞或逆转其向肝硬化进展的进程。早发现早治疗，则肝纤维化病情可长期保持稳定，甚至逆转。

特别说明：本文主要内容整理自《内科学》、《肝纤维化诊断及治疗共识（2019）》，仅作医学科普学习，不做临床医疗使用，如果患有相关疾病，请尽快到医院请医生诊治。

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