限制型心肌病的病理学变化（原发型扩张性心肌病的分子遗传学研究）

孙爱军

复旦大学附属中山医院

原发型扩张性心肌病是遗传性心力衰竭的主要形式，发病凶险，5年生存率仅为40％。目前唯一有效的治疗方法是心脏移植，但手术费用高昂，供体受限。对原发性扩心病的发病机制缺乏深入了解。我们通过展开对原发型扩心病家系的研究，发现了导致家系成员心肌损伤的心脏钠通道基因（Cardiac Sodium Channel Gene, SCN5A）新突变A1180V，并证实该突变通过影响细胞内钙平衡而直接导致心肌损伤和心脏扩大；运用计算机模拟技术发现频率增快情况下心肌细胞舒张期钙超载，并率先揭示尚未出现心脏结构改变的突变携带者表现出异常的心电学参数。这项研究对离子通道基因与扩心病的关系提出新认识：心脏钠通道基因是原发型扩心病的致病基因。此发现不但为早期发现突变携带者提供了简单无创的诊断方法，而且提出通过控制心率来减轻钙超载导致的心肌损伤的观点，改变了以往被动的对症处理治疗，为临床积极主动治疗扩心病指明了方向，使这类心肌损伤患者的诊断和治疗取得了重要进展。

　　研究成果发表在国际心电生理一流期刊Disease Markers，J Med Genetics, 及Circ Arrhythm Electrophysiol等。多次被Circulation, JACC等心血管权威杂志引用。关于SCN5A突变直接损伤心肌的研究由荷兰医学中心Bezzina教授在Circ Arrhythm Electrophysiol同期配发编者按:“该发现引导我们重新审视传统观点，并提出新的可能，即离子通道基因突变并非只能导致心律失常，而是可以直接导致心肌损伤”，“该研究非常有意义，能对扩心病高危人群进行简单无创的筛选” “该研究成果极有意义，因为即使在缺乏遗传学证据的情况下，也能对扩心病患者进行早期诊断”。编者按与该论文同时被推荐为网页导读文章。曾担任欧洲先天性心脏病协会主席的意大利帕维亚大学Priori教授在Nat Rev Cardiol中认为我们的研究揭示了突变导致伴发心律失常的心脏扩大，“是非常有趣的发现”。美国Vandebilt大学心脏电生理主任Dan Roden教授在Circulation高度评价了我们的研究：“钠通道功能缺失在扩心病发病过程中发挥关键作用”，并运用小鼠模型印证了我们的观点。

　　接下来我们又将研究对象从家系拓展到散发患者，由单基因扩展到多基因，发现5个SCN5A新突变：R225Q、A226V、I1448N、I94和Y1434，突变携带率在散发性患者中高达7.8％，并呈现“电压感受器密集分布”规律（如图）；提出4个中国汉族人群散发性扩心病易发的高危基因：MYBPC3（编码肌球蛋白结合蛋白C）、SCN5A、MYH7（编码β肌球蛋白重链）和MYPN（编码肌原纤维蛋白）。导致家族性扩心病的致病基因在散发性扩心病中也很常见，说明遗传因素对散发性扩心病的发病同样起到重要作用。

图 发现中国汉人扩心病高危基因，获国家发明专利并转让

研究结果发表于国际医学遗传学权威期刊J Med Genet 及Int J Cardio等。获得国家发明专利（ZL201310439984.9）授权，并成功转让。研究成果应邀在美国心脏病年会（AHA）、中华心血管病年会等做专题报告，获全国心血管病年会优秀论文一等奖等。新近在基于此专利的高通量检测平台进行检测，发现扩心病基因检出率在之前的基础上提高了5.45％，使针对高危患者的筛查准确性更高，并且降低了检测费用，为患者的个性化诊治方案提供了可靠依据。为高危患者提供了无创早期诊断方法，定期随访，及时置入起搏器，避免发生猝死。相关成果被录入美国心脏病专著《Sudden Death》。

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