测定自由基活性的最新研究方法（自由基参与的非张力环酮开环及反常的区域选择性的DFT研究）

共同第一作者：王明扬、李曼、杨珊
共同通讯作者：朱晨教授、薛小松副教授

通讯单位：苏州大学、南开大学

论文DOI：10.1038/s41467-020-14435-5

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近年来，张力环的C-C σ-键的断裂成为有机化学的热点研究领域，而非张力环特别是五元和六元环的C-C σ-键的切断仍然面临较大的挑战。本文报道了一类自由基参与的非张力环（环己酮和环戊酮）的C-C键断裂的策略，为合成3-香豆冉酮和茚酮类化合物提供了有效途径。此外，作者利用DFT计算揭示了C-C键断裂过程中展现的反常的区域选择性。

背景介绍：

环己酮和环戊酮是许多天然产物和精细化学品中的结构单元。相较于三元、四元环，由于环张力显著降低，环己酮和环戊酮十分稳定，这使得其C-C σ-键的活化充满挑战。除了经典的Bayer-Villiger氧化反应和Schmidt反应等经典的扩环反应外，非张力环上C-C σ-键的切断很少被报道。

研究出发点：

3-香豆冉酮和茚酮类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，而传统的合成方法通常是将苯并呋喃和茚满进行氧化来得到，这些方法条件剧烈，许多敏感官能团无法兼容。作者设想经历烷氧自由基中间体通过一种不同寻常的C-C键断裂方式，即path b过程来合成这种类型的衍生物。该反应的主要挑战在于：

• 非张力环的C-C σ-键断裂较为困难；
• 根据二级烷基自由基的热力学稳定性和邻位氧原子提供的p-π共轭效应，通过Path a生成扩环的Int.a中间体（Dowd-Beckwith扩环反应）被认为是更有利的过程。

图文解析：

A）反应条件优化：

首先作者以2-（2-碘苯氧基）环己酮1a作为模板底物，AIBN和TTMSS的组合下，以三氟甲苯为溶剂，可以以66%的收率得到产物，并鉴定出2a’为主要副产物（Table 1, entry 1）。在添加剂的筛选中，发现加入20 equiv.水，可以使产率提高到85%（Table 1, entries 2-7）。溶剂筛选显示三氟甲苯比其他溶剂更有效（Table 1, entries 8-12），将AIBN的用量由20mol%减少到5mol%时，产率基本没有改变（Table 1, entry 13），而降低温度或稀释反应浓度均会使产率降低（Table 1, entries 15-16）。反应使用空气代替AIBN或者用Bu3SnH代替TTMSS，也可以得到良好的产率（Table 1, entry 14 & 17）。

B）底物拓展：
在得到优化的条件之后，作者开始了底物的扩展。首先，作者对多种2-取代的环己酮（1b-1z）进行考察，通过区域专一性的C-C σ-键断裂，反应都可以很快完成，不论是富电子的芳环还是缺电子的芳环，反应都可以很好的兼容，得到3-香豆冉酮类产物（2b-2z）。该方法可以制备多取代的3-香豆冉酮（2j-2p），表明位阻效应对反应没有明显影响。值得一提的是，底物1j 和1l 中含有敏感官能团烯丙基和醛基，反应也能分别以67%和42%的产率得到产物，体现了该反应官能团的兼容性良好。通过这种方法，还可以制备茚酮类化合物（2q-2r），但是产率相对较低。使用2,2-二取代的环己酮1s不会逆转反应的区域选择性，尽管竞争性的环扩展途径会形成热力学上更有利的叔碳自由基。环骨架上的取代基不影响转化，可以得到相应的具有不同脂肪族侧链的产物（2t-2y）。有趣的是，四氢吡喃酮类底物1z在反应中得到的是2-甲基-3-苯并呋喃酮，作者推测可能是反应中形成开环自由基中间体断裂产生。相似的，环戊酮类底物（1aa-1ai）中作者选取了一些有代表性的例子进行拓展。

但在标准条件下，由于芳基溴化物的反应活性较低，2-（2-溴苯氧基）环己酮8a和环戊酮8b不能发生转化。然而，作者对于反应条件进行改进，发现该转化在光化学条件下可以进行，并以合成有用的产率得到相应的产物。

最后，作者运用该方法对复杂的天然产物进行修饰。在反应中作者使用含有甾族骨架的雌酚酮的衍生物（3a, 3b）作为原料，无论碘原子在苯环上的位置如何，反应都能以合成上有用的产率得到相对应的产物4a和4b。

C) 机理研究：
为了揭示这种不同寻常的C-C键断裂的区域选择性，作者结合DFT计算进行研究。烷氧自由基Int.1中的C1-C2键通过过渡态TS1a（path a）断裂产生一个九元环的自由基中间体Int.a是一个容易且可逆的过程，其能垒仅为3.2 kcal/mol，C1-C3键断裂（经TS1b，path b）生成伯碳烷基自由基中间体的能垒比上述过渡态能垒高3.4 kcal/mol。同时，对Int.1的NBO分析揭示了O4（nO4）的孤对电子与C1-C3和C1-C2键的反键轨道（σ*C1-C3和σ*C1-C2）之间的超共轭。经计算，nO4→σ*C1–C2相互作用比nO4→σ*C1–C3相互作用强约7 kcal/mol，这解释了C1-C2键的断裂势垒较低的原因。但是自由基中间体Int.b比Int.a的能量低1.8 kcal/mol，可能是因为九元环的环张力导致。随后的攫氢过程是一个不可逆的过程，并且能垒更高。Int.a和Int.b从TTMSS上攫氢的能垒分别是15.2 kcal/mol和10.9 kcal/mol，该过程至少比C-C键断裂过程高4.3 kcal/mol，而且，在热力学上，产物2a比扩环产物 2a′能量更低，因此产物2a无论在热力学还是动力学上都是有利的。值得注意的是，Int.b也有可能经过分子内的攫氢过程（1,5-HAT）得到一个邻位有羰基和氧原子稳定的叔碳自由基Int.2，该自由基能量较低，且攫氢过程的过渡态能垒较低。由于Int.b从TTMSS上攫氢的过渡态能垒仅仅比分子内1,5-HAT过渡态能垒高0.5 kcal/mol，所以作者认为这两个过程在反应中同时存在。作者推测，反应中Int.1、Int.a和Int.b处于平衡状态，由于氢原子从TTMSS转移到Int.a的过程具有较高能垒，而Int.b可以通过能垒较低的分子内1,5-HAT或分子间氢原子转移被优先猝灭。计算结果表明，反应的选择性主要受攫氢步骤的控制，而不是C-C键的断裂。

为了验证上述计算结果，作者进行了同位素标记实验。首先，1a在d-TTMSS存在下的反应，产物5中的H/D比为0.7：0.3（Fig. 6a），这表明了攫氢步骤可以同时经历分子内1,5-HAT过程和分子间从硅烷上攫氢两种过程。在实验b中，我们使用了氘代的环己酮，产物中H/D比也支持了上述结果。

总结与展望：

本文揭示了一种有效的自由基参与的非张力环状C-C σ-键断裂的方法，该方法适用于惰性的环己酮和环戊酮类底物。反应可以在较为温和的条件下，制备一系列3-香豆冉酮和茚酮的衍生物。反应过程中环状C-C σ-键的断裂具有反常的区域选择性，进一步的DFT计算和氘代实验揭示了导致这种选择性的原因。该方法为非张力环酮的C-C σ-键的官能化提供了一种实用的方法和深入的机理见解。