测定自由基活性的最新研究方法(自由基参与的非张力环酮开环及反常的区域选择性的DFT研究)


测定自由基活性的最新研究方法(自由基参与的非张力环酮开环及反常的区域选择性的DFT研究)(1)

共同第一作者:王明扬、李曼、杨珊
共同通讯作者:朱晨教授、薛小松副教授

通讯单位:苏州大学、南开大学

论文DOI:10.1038/s41467-020-14435-5

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近年来,张力环的C-C σ-键的断裂成为有机化学的热点研究领域,而非张力环特别是五元和六元环的C-C σ-键的切断仍然面临较大的挑战。本文报道了一类自由基参与的非张力环(环己酮和环戊酮)的C-C键断裂的策略,为合成3-香豆冉酮和茚酮类化合物提供了有效途径。此外,作者利用DFT计算揭示了C-C键断裂过程中展现的反常的区域选择性。

背景介绍:

环己酮和环戊酮是许多天然产物和精细化学品中的结构单元。相较于三元、四元环,由于环张力显著降低,环己酮和环戊酮十分稳定,这使得其C-C σ-键的活化充满挑战。除了经典的Bayer-Villiger氧化反应和Schmidt反应等经典的扩环反应外,非张力环上C-C σ-键的切断很少被报道。

研究出发点:

3-香豆冉酮和茚酮类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中,而传统的合成方法通常是将苯并呋喃和茚满进行氧化来得到,这些方法条件剧烈,许多敏感官能团无法兼容。作者设想经历烷氧自由基中间体通过一种不同寻常的C-C键断裂方式,即path b过程来合成这种类型的衍生物。该反应的主要挑战在于:

  • 非张力环的C-C σ-键断裂较为困难;
  • 根据二级烷基自由基的热力学稳定性和邻位氧原子提供的p-π共轭效应,通过Path a生成扩环的Int.a中间体(Dowd-Beckwith扩环反应)被认为是更有利的过程。

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图文解析:

A)反应条件优化:

首先作者以2-(2-碘苯氧基)环己酮1a作为模板底物,AIBN和TTMSS的组合下,以三氟甲苯为溶剂,可以以66%的收率得到产物,并鉴定出2a’为主要副产物(Table 1, entry 1)。在添加剂的筛选中,发现加入20 equiv.水,可以使产率提高到85%(Table 1, entries 2-7)。溶剂筛选显示三氟甲苯比其他溶剂更有效(Table 1, entries 8-12),将AIBN的用量由20mol%减少到5mol%时,产率基本没有改变(Table 1, entry 13),而降低温度或稀释反应浓度均会使产率降低(Table 1, entries 15-16)。反应使用空气代替AIBN或者用Bu3SnH代替TTMSS,也可以得到良好的产率(Table 1, entry 14 & 17)。

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B)底物拓展:
在得到优化的条件之后,作者开始了底物的扩展。首先,作者对多种2-取代的环己酮(1b-1z)进行考察,通过区域专一性的C-C σ-键断裂,反应都可以很快完成,不论是富电子的芳环还是缺电子的芳环,反应都可以很好的兼容,得到3-香豆冉酮类产物(2b-2z)。该方法可以制备多取代的3-香豆冉酮(2j-2p),表明位阻效应对反应没有明显影响。值得一提的是,底物1j 和1l 中含有敏感官能团烯丙基和醛基,反应也能分别以67%和42%的产率得到产物,体现了该反应官能团的兼容性良好。通过这种方法,还可以制备茚酮类化合物(2q-2r),但是产率相对较低。使用2,2-二取代的环己酮1s不会逆转反应的区域选择性,尽管竞争性的环扩展途径会形成热力学上更有利的叔碳自由基。环骨架上的取代基不影响转化,可以得到相应的具有不同脂肪族侧链的产物(2t-2y)。有趣的是,四氢吡喃酮类底物1z在反应中得到的是2-甲基-3-苯并呋喃酮,作者推测可能是反应中形成开环自由基中间体断裂产生。相似的,环戊酮类底物(1aa-1ai)中作者选取了一些有代表性的例子进行拓展。

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但在标准条件下,由于芳基溴化物的反应活性较低,2-(2-溴苯氧基)环己酮8a和环戊酮8b不能发生转化。然而,作者对于反应条件进行改进,发现该转化在光化学条件下可以进行,并以合成有用的产率得到相应的产物。

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最后,作者运用该方法对复杂的天然产物进行修饰。在反应中作者使用含有甾族骨架的雌酚酮的衍生物(3a, 3b)作为原料,无论碘原子在苯环上的位置如何,反应都能以合成上有用的产率得到相对应的产物4a和4b。

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C) 机理研究:
为了揭示这种不同寻常的C-C键断裂的区域选择性,作者结合DFT计算进行研究。烷氧自由基Int.1中的C1-C2键通过过渡态TS1a(path a)断裂产生一个九元环的自由基中间体Int.a是一个容易且可逆的过程,其能垒仅为3.2 kcal/mol,C1-C3键断裂(经TS1b,path b)生成伯碳烷基自由基中间体的能垒比上述过渡态能垒高3.4 kcal/mol。同时,对Int.1的NBO分析揭示了O4(nO4)的孤对电子与C1-C3和C1-C2键的反键轨道(σ*C1-C3和σ*C1-C2)之间的超共轭。经计算,nO4→σ*C1–C2相互作用比nO4→σ*C1–C3相互作用强约7 kcal/mol,这解释了C1-C2键的断裂势垒较低的原因。但是自由基中间体Int.b比Int.a的能量低1.8 kcal/mol,可能是因为九元环的环张力导致。随后的攫氢过程是一个不可逆的过程,并且能垒更高。Int.a和Int.b从TTMSS上攫氢的能垒分别是15.2 kcal/mol和10.9 kcal/mol,该过程至少比C-C键断裂过程高4.3 kcal/mol,而且,在热力学上,产物2a比扩环产物 2a′能量更低,因此产物2a无论在热力学还是动力学上都是有利的。值得注意的是,Int.b也有可能经过分子内的攫氢过程(1,5-HAT)得到一个邻位有羰基和氧原子稳定的叔碳自由基Int.2,该自由基能量较低,且攫氢过程的过渡态能垒较低。由于Int.b从TTMSS上攫氢的过渡态能垒仅仅比分子内1,5-HAT过渡态能垒高0.5 kcal/mol,所以作者认为这两个过程在反应中同时存在。作者推测,反应中Int.1、Int.a和Int.b处于平衡状态,由于氢原子从TTMSS转移到Int.a的过程具有较高能垒,而Int.b可以通过能垒较低的分子内1,5-HAT或分子间氢原子转移被优先猝灭。计算结果表明,反应的选择性主要受攫氢步骤的控制,而不是C-C键的断裂。

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为了验证上述计算结果,作者进行了同位素标记实验。首先,1a在d-TTMSS存在下的反应,产物5中的H/D比为0.7:0.3(Fig. 6a),这表明了攫氢步骤可以同时经历分子内1,5-HAT过程和分子间从硅烷上攫氢两种过程。在实验b中,我们使用了氘代的环己酮,产物中H/D比也支持了上述结果。

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总结与展望:

本文揭示了一种有效的自由基参与的非张力环状C-C σ-键断裂的方法,该方法适用于惰性的环己酮和环戊酮类底物。反应可以在较为温和的条件下,制备一系列3-香豆冉酮和茚酮的衍生物。反应过程中环状C-C σ-键的断裂具有反常的区域选择性,进一步的DFT计算和氘代实验揭示了导致这种选择性的原因。该方法为非张力环酮的C-C σ-键的官能化提供了一种实用的方法和深入的机理见解。

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