bitcoin进化史（百倍新生首个BiTE的前世今生）

近年来，肿瘤免疫疗法在医疗界大放异彩，免疫治疗是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤反应，从而清除肿瘤细胞的一种治疗方法。近日，治疗B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）“T细胞定向”免疫疗法的明星药物——Blinatumomab出圈了！

Blinatumomab是首个双特异性T细胞衔接器（BiTE）技术免疫疗法，可以通过双特异性结合B-ALL细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3，激活内源性T细胞，导致CD19阳性的ALL肿瘤细胞定向裂解，从而达到治疗ALL的目的¹。近日，医脉通特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授为大家深入解读首个BiTE抗体——Blinatumomab的前世今生，以下是详细内容。

专家简介

吴德沛 教授

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学临床医学研究院副院长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员

中华医学会内科学分会常务委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

BiTE技术的发展

关于双特异性抗体（BiAb）的理论最早由Nisonoff和他的合作者在1960年首次提出，但由于成药率很低，此后多年，免疫疗法依然是单克隆抗体的天下²。1980 和1990年代，有一种新的双特异性抗体技术被提出，Peter Kufer等人将两个或多个单链可变片段（scFv）相互串联，与普通的抗体相比，每个肽链的体积与分子量大大减少，这样发展出来的分子被称为BiTE³。

BiTE是双特异性抗体中最具代表性的一个亚类，由于BiTE相对分子质量小，容易穿透肿瘤组织，理论上可以识别并结合靶细胞的任何肿瘤标志，因此可以针对不同靶细胞选择其特征性的表面抗原，增强T细胞杀伤靶细胞的特异性⁴。而且，BiTE还能够延长T细胞在骨髓、肝脏和脾停留的时间，这样T细胞可以最大化其在血液中杀死白血病细胞的毒性功能⁵。

德国Micromet（Amgen收购）公司是最早开发BiTE平台的公司之一，1998年，Micromet研发出了基于BiTE平台的Blinatumomab，此后，Blinatumomab一路披荆斩棘完成了Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，成为首个BiTE技术药物⁶。

CD19和CD3抗体组合是双抗界的“黄金搭档”

1 CD19是B-ALL免疫治疗的重要靶点

CD19分子是最早发现的B淋巴细胞表面标记之一，别名为Leu-12，于1983年被N aderl等发现，其化学性质为跨膜糖蛋白。CD19在B淋巴系统恶性肿瘤如急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤中广泛表达。而在粒细胞、单核细胞、浆细胞 、T细胞及其他组织中则没有表达。其中ALL患者中CD19表达率为80%，B细胞淋巴瘤为88%，B-ALL中CD19表达率最高为100%⁷。CD19已经成为B-ALL免疫治疗最重要的靶点之一。近年来，虽然有一些抗CD19单抗出现，但仍存在很多问题，远不能满足临床需求。

2 CD3抗体是杀灭肿瘤细胞的“导弹”

众所周知，T淋巴细胞参与控制肿瘤生长，是免疫治疗的重要组成部分，但T细胞不表达FC-γ受体，常规mAbs并不能与T细胞结合，只有与T细胞表面抗原结合的特异性抗体才能激活T细胞。CD3分子是T细胞的重要标志，可以与TCR以非共价键结合形成TCR-CD3复合物，CD3抗体识别抗原表位位于CD3复合物的ε链，把TCR与抗原结合后产生的活化信号传递到细胞内，诱导T细胞活化，进而杀伤肿瘤细胞⁸。

3 CD19×CD3双抗是B-ALL患者体内“长了眼睛的导弹”

将抗CD19和抗CD3单抗的特性结合形成的双功能抗体，一方面可以特异性结合肿瘤相关抗原 ，另一方面具有免疫效应细胞表面分子的结合能力，可以使效应细胞有效靶向杀灭肿瘤细胞。这种联合应用可能超越化疗产生更高效的杀伤作用 ，对临床治疗具有非常重要的意义⁶。

Blinatumomab是首个同时靶向CD19和CD3的双特异性BiTE抗体，通过双特异性结合B-ALL细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3，介导T细胞和肿瘤细胞间形成突触，上调细胞粘附分子，产生溶解蛋白，释放炎性细胞因子，激活内源性T细胞，促进T细胞的增殖，导致CD19 细胞重新定向裂解¹。

Blinatumomab的作用机制

总结

Blinatumomab作为首个BiTE技术药物，是免疫治疗药物发展的里程碑。美国FDA已批准Blinatumomab用于治疗MRD阳性B细胞前体ALL儿童/成人患者和复发难治B细胞前体ALL儿童/成人患者。此外，FDA还授予其突破性药物和优先审查认定，并获得孤儿药资格¹。目前，Blinatumomab已经通过了中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）审评，即将在中国获批上市，期待在未来Blinatumomab可以造福更多中国B-ALL患者。

参考资料：

1. BLINCYTO® (Blinatumomab) prescribing information.

2. NISONOFF A, WISSLER FC, LIPMAN LN. Properties of the major component of a peptic digest of rabbit antibody. Science. 1960 Dec 9;132(3441):1770-1.

3. Kufer P, Lutterbüse R, Baeuerle PA. A revival of bispecific antibodies. Trends Biotechnol. 2004 May;22(5):238-44. doi: 10.1016/j.tibtech.2004.03.006. PMID: 15109810.

4. 高洁, 吴丹, 李姝,等. 双特异性抗体Blinatumomab治疗B淋巴细胞肿瘤的研究进展[J]. 实用肿瘤杂志, 2017, 032(003):279-283.

5. Bargou R, et al. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. Science. 2008 Aug 15;321(5891):974-7. doi: 10.1126/science.1158545. PMID: 18703743.

6. Nagorsen D, Kufer P, Baeuerle PA, Bargou R. Blinatumomab: a historical perspective. Pharmacol Ther. 2012 Dec;136(3):334-42. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.07.013. Epub 2012 Aug 24. PMID: 22940266.

7. 师越, 王冬梅, 廖晓龙. CD19分子的研究进展及临床应用[J]. 国际免疫学杂志, 2015, 38(002):156-160.

8. 曹雪涛等.医学免疫学第3版.人民卫生出版社.2015.123.