慢性淋巴细胞白血病的fab分型（2022BSH）

最近，英国血液学会（BSH）对慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗指南进行了更新。主要更新内容如下：1.治疗前注意事项；2.一线治疗建议；3.复发或难治性疾病的管理；4.对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）不耐受的处理；5.疫苗接种和预防指导。小编将更新后的主要内容整理如下，供广大读者参考。

治疗前注意事项

在选择CLL患者的最佳治疗方案时，需要同时考虑患者相关因素（如合并症、伴随用药、患者偏好）与疾病相关因素（预后与预测）。此外，还应考虑既往治疗的反应、毒性以及治疗对细胞和体液免疫的影响。建议在每线治疗前筛查TP53缺失。应采用IGHV基因突变分析以识别患者亚组。

CLL的一线治疗

1. CLL less fit（或不适合化学免疫治疗[CIT]）和TP53未突变患者的一线治疗

考虑到CLL患者的年龄分布特征，几乎90%的患者都有合并症，因而，大多数患者属于“less fit”这一类别。在靶向药物获批之前，苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗（CO）治疗为该患者队列的国际护理标准。

2. CLL fit和TP53未突变患者的一线治疗

氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）是既往CLL fit和TP53未突变患者的一线治疗标准。在接受一线FCR治疗并获得MRD阴性缓解的IGHV突变患者中，约50%患者可获得持久缓解并可能实现“功能性治愈”，但其对靶向抑制剂应答的长期持久性尚不明确。因此，FCR仍是目前fit、年轻的IGHV突变以及TP53未突变患者的治疗选择。目前，伊布替尼或acalabrutinib的BTKi一线治疗在TP53突变的fit、年轻患者中尚未获得英国国家卫生和临床技术优化研究所（NICE）批准。此外，维奈克拉-奥妥珠单抗（VenO）已被允许用于TP53未突变患者，但该疗法仅在英国部分城市获批使用。

3. TP53突变患者的一线治疗

NICE批准的针对所有TP53突变CLL患者的一线治疗方案包括：VenO、伊布替尼、acalabrutinib以及维奈克拉单药治疗。

越来越多证据表明，BTKi和B细胞淋巴瘤-2抑制剂（BCL2i）加或不加抗CD20单抗是非常有效的一线联合治疗。在65岁以上或CIRS评分>6的患者中，靶向治疗的长期疗效和耐受性均优于化学免疫治疗（CIT）。因此，acalabrutinib单药持续治疗以及12个月固定疗程的VenO均已获得NICE批准。一线伊布替尼单药治疗已获得NICE批准，在英国用于TP53突变患者。对有或无IGHV突变的患者，伊布替尼和acalabrutinib加或不加抗CD20单抗的疗效大致相同。

建议（NICE批准）

1. 对于不适合CIT的患者（不考虑TP53状态），建议将VenO或acalabrutinib作为初始治疗方案（GRADE IB）。

2. 不推荐苯达莫司汀或基于苯丁酸氮芥的CIT治疗（GRADE IB）。

3. NICE批准的TP53突变fit患者的治疗方案：acalabrutinib、伊布替尼或维奈克拉单药治疗（对B细胞受体抑制剂有禁忌症的患者）。

4. 对于TP53未突变的fit患者，可采用VenO治疗（在英国可通过癌症药物基金会[CDF]获得）。

5. 对于TP53未突变但IGHV突变的fit患者，推荐采用FCR进行CIT作为初始治疗方案（苯达莫司汀-利妥昔单抗或CO不再推荐）（GRADE IB）。

建议（非NICE批准）

1. acalabrutinib-奥妥珠单抗可作为一线治疗选择（GRADE IB），适用于所有TP53突变或未突变的患者（GRADE IB）。

2. 伊布替尼单药治疗是所有TP53突变或不突变患者的一线治疗选择（GRADE IB）。

3. 目前，BTKi/BCL2i联合治疗在标准风险CLL患者一线治疗之外或临床试验中尚无结果。

CLL患者整体治疗框架见图1。

图1 一线治疗方案整体框架

复发/难治性CLL患者的治疗

目前批准治疗复发性CLL的疗法是BTKi、BCL2i以及磷酸酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3Ki）。关于靶向药物的推荐使用顺序见图2。若患者使用靶向药物治疗后复发，只要患者临床获益，则应当继续治疗直到后续靶向治疗起效。一旦停止治疗，则有疾病快速进展的风险。

建议

1. 靶向抑制剂（BTKi或BCL2i单药使用或与利妥昔单抗联合治疗）是治疗复发性CLL的选择。伊布替尼、acalabrutinib和维奈克拉联合/不联合利妥昔单抗治疗，已在英格兰和威尔士获批用于该适应症（GRADE IB）。

2. 对于BTKi治疗后复发的患者，无论TP53突变与否，均可采用基于维奈克拉的治疗方案（GRADE IIB）。

3. 对于基于维奈克拉的固定疗程治疗后复发的患者，根据PFS1持续时间，可考虑采用BTKi或维奈克拉再治疗（GRADE III)。

4. 对于伊布替尼不耐受的复发患者，根据不耐受的原因，采用基于维奈克拉的治疗或acalabrutinib治疗（GRADE IIB）。

5. 对于使用BTKi治疗后复发的患者，应继续使用BTKi治疗直到开始替代疗法（GRADE III)。

6. idelalisib-利妥昔单抗治疗仍旧是不适合/基于BTKi和BCL2i治疗难治的复发患者的一种选择（GRADE IIB）。

7. BTKi和BCL2i治疗后的双重难治性CLL患者应考虑临床试验（GRADE III)。

图2 靶向药物使用顺序选择

异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）和CAR-T治疗

建议

1. allo-SCT是一种适合高危CLL患者的治疗方式，主要高危CLL患者类型如下：

（1）CIT、BCRi和/或BCL2i治疗中有2种治疗失败，无论TP53状态如何（GRADE IV）；

（2）BCRi和/或BCL2i治疗失败，且伴有TP53突变（GRADE III）。

2. 适合接受放疗的患者应考虑allo-SCT（GRADE III）。

3. 目前，CAR-T治疗只是临床试验中的一种选择。

疫苗接种、预防和COVID-19

建议

1. 所有患者都应在诊断时接种预防肺炎球菌感染疫苗，保存疫苗记录并避免接种活疫苗（GRADE IV，英国卫生部指南）。

2. 预防肺炎球菌感染的疫苗包括：在接种23价肺炎球菌多糖疫苗后两个月再接种13价肺炎球菌结合疫苗。对于复发性或有严重感染史的患者，应在6周后检查功能性抗体，从而尽快注射免疫球蛋白（GRADE IV，英国卫生部指南）。疫苗应每5年重复接种一次。

3. 对于复发性或严重感染史的患者，应建议预防性使用抗生素（GRADE IV）。

4. 对于有风险的患者应考虑预防肺孢子虫肺炎（GRADE IV）。

5. 低丙种球蛋白血症是CLL患者的常见症状。建议以下患者采用免疫球蛋白替代治疗：（1）总IgG<4g/l；（2）持续口服抗生素6个月后，仍有复发和严重细菌感染；（3）有疫苗记录表明对多糖疫苗接种无效（NHSE指南）。

6. 建议患者及其家庭成员每年接种流感疫苗。

7. 建议所有患者及其家庭成员接种COVID-19疫苗（英国卫生部指南）。

8. 目前，不建议患者进行COVID-19抗体常规检测。

9. 对于COVID-19感染并出现症状5天内的患者，建议采用针对SARS-CoV-2突刺蛋白的单克隆抗体治疗(或在无法使用单克隆抗体的情况下进行抗病毒治疗)。

参考文献：

Walewska, RP, Parry-Jones, N, Eyre, TA, Follows, et al. (2022). Guideline for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2022; 00: 1– 14.

编辑：Wenting

审校：Quinta、Mia

排版：Wenting

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