垂体腺瘤的发病机制（功能性垂体腺瘤的诊治现状）

伽玛刀张南大夫

《Neurology India》 杂志2020年5-6月刊刊载印度Thakkar K , Sarathi V , Shah NS .撰写的综述 [May-Jun;68(Supplement):S13-S19.]《功能性垂体腺瘤的诊治现状。Current Status of Diagnosis and Management for Functioning Pituitary Tumors: Part I.》( doi: 10.4103/0028-3886.287680.)。

垂体腺瘤(PA)约占所有颅内肿瘤的15%。垂体腺瘤根据细胞来源或相关激素分泌超量可分为不同亚型(无功能垂体腺瘤、泌乳素瘤、生长激素细胞腺瘤瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、促甲状腺素瘤和促性腺激素细胞腺瘤)。因为有相关的激素分泌超量综合征，功能性垂体腺瘤（PAs）与较高的致死致残率相关。功能性垂体腺瘤（PA）的诊断是通过生化确认有激素分泌的超量和影像学上显示有垂体病变确立的。经蝶窦手术切除肿瘤是除泌乳素瘤外的大多数类型肿瘤的一线治疗。对泌乳素瘤，多巴胺激动剂是首选的药物治疗。放射治疗(RT)和药物治疗是治疗垂体腺瘤（PA）的其他选择。根据肿瘤类型、病人的临床情况、外科医生的专业知识、支付能力（affordablity）和病人的偏好来制定个性化的治疗方案是很重要的。在本系列的第一部分，我们回顾了分泌促肾上腺皮质激素垂体腺瘤，分泌促性腺激素垂体腺瘤和进袭性垂体腺瘤的表现和处理。尽管最近取得了一些进展，库欣病的诊断和治疗仍然是一个挑战。磁共振成像技术的改进，如体积插值3D扰相梯度回波序列（volume interpolated 3D spoiled gradient echo sequence ）提高了检测促肾上腺皮质激素微腺瘤的敏感性。垂体放疗（RT），首选常规放疗（RT），是治疗库欣病的有效的二线治疗方法。除了常规药物外，近期很少的如帕瑞肽和osilodrostat等药物获得美国FDA的批准，而其他一些药物也在筹备中，有望改善库欣病患者的预后。替莫唑胺是治疗进袭性垂体腺瘤的有效药物。

垂体腺瘤(PA)是颅内第三常见的肿瘤(约占15%)，是鞍上区最常见的肿瘤(约占85%)。垂体腺瘤的发病率和患病率分别为每10万人-年 4例和每10万人口77例，可能是由于影像学技术和治疗结果的改进，垂体腺瘤的发病率和患病率在过去20年呈上升趋势。随着年龄的增长，患病率增加，在第40 - 60岁患病率最高。垂体腺瘤根据细胞来源或相关激素分泌过多可分为不同亚型:无功能垂体腺瘤(NFPA)、泌乳素瘤、生长激素细胞腺瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、促甲状腺素细胞腺瘤和促性腺激素细胞腺瘤。泌乳素瘤和NFPA是最常见的垂体腺瘤类型(约85%)。功能性垂体腺瘤除了有肿块占位效应和/或垂体功能减退外，由于相关激素分泌超量综合征，其致死致残率相对较高。及时诊断和有效治疗，控制激素分泌超量，减轻肿块占位效应，补充不足的激素，对降低这些相关健康风险至关重要。在这篇综述中，我们将讨论分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤、分泌促性腺激素腺瘤和进袭性垂体腺瘤的诊断方法和治疗方式，重点讨论当前和新兴的诊断试验和药物治疗。

功能性垂体瘤的治疗策略

功能性垂体瘤的治疗包括以下三种方式中的一种或多种:手术、放疗（RT）和药物治疗。

手术

因为可以达到快速控制激素分泌超量,直接对周围重要结构减压和相比其他治疗方法有更好的短期以及长期缓解，经蝶窦手术(TSS)和切除腺瘤是治疗大多数功能性腺瘤(泌乳素瘤除外)患者的一线治疗。它可以通过两种不同的技术来实现:显微镜下或内镜下。虽然内镜下经蝶窦手术(TSS)是一种新发展的先进方法，但这两种技术似乎同样有效，并发症发生率相似。经蝶窦手术(TSS)的并发症包括垂体功能低下、临时或永久性尿崩症(DI)和低钠血症以及手术并发症如脑脊液漏、脑膜炎、损伤周围结构如颈动脉血管,视神经等,由有经验的神经外科医生和大型的中心进行手术能显著提高成功率和并发症率。

放疗

对于TSS术后病情持续或复发的患者，放疗被认为是二线或三线治疗选择。放疗（RT）对腺瘤（PA）的作用是缓慢的，需要数月到数年的时间才能使激素正常化，但它对大多数患者产生持久的激素和肿瘤控制。常规放疗和立体定向分割放疗(CRT和SRT)以大约180至200cGy的小剂量(45至50Gy超过5-6周)进行，而立体定向放射外科(SRS)以1-2次高剂量分割(15至25Gy)进行。两种模式(CRT和SRS)的效果似乎相似，但SRS的激素超量分泌正常化的速度稍快。

立体定向放射外科治疗对患者更方便，仅给予1-2次分割，但应谨慎选择接受SRS治疗的患者，若肿瘤靠近视交叉，损伤视神经的风险较高。此外，对于(如库欣病)患者MRI上未见肿瘤，SRS的应用具有挑战性，而且复发的可能性较高。与放疗（RT）相关的并发症包括垂体功能低下的风险、稍高的卒中的风险、神经认知功能障碍，以及非常罕见的继发脑瘤的风险。然而，通过使用适形和立体定向技术来减少正常大脑结构的暴露，这些都可以被最小化。

药物治疗

药物治疗被认为是泌乳素瘤的主要治疗手段，但对于其他功能性垂体腺瘤，药物治疗是手术和/或放疗的辅助治疗。药物治疗往往持续较长时间，并需要分别生化监测和放射影像学监测以控制激素分泌超量和肿瘤生长。除了目前可用的药物，一些新兴的药物疗法的临床试验正在进行中，这些疗法可能在不久的将来就可以使用。

促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(库欣病)

库欣病(CD）是由于促肾上腺皮质激素细胞腺瘤分泌ACTH超量所导致的，引起肾上腺分泌超量的皮质醇，约占垂体腺瘤总数的4-6%。以女性(3:1)居多，每年发病率约为每百万人1.6例。库欣病是内源性库欣综合征(CS)最常见的(约70%)病因。典型的库欣综合征（CS）的特征包括面部满月脸多血症、皮肤薄、宽、微红的紫纹伴边缘凹陷（depressed margins）、易挫伤和近端肌肉萎缩。其他较少特征性的但经常出现的临床特征包括中央性肥胖、骨质疏松、月经不规则伴多毛症、葡萄糖耐受不良、高血压、抑郁、精神病和易感染性。患有库欣病的儿童通常只表现为肥胖和生长减速，而分解代谢的表现在他们中通常不常见。患有不受控制皮质醇增多症的患者有高死亡率，标准化死亡率为2.5。库欣综合征（CS）的主要死亡原因包括心血管疾病、感染和自杀。

诊断

考虑到库欣综合征（CS）的临床特征与常见的代谢紊乱有重叠，内源性库欣综合征（CS）的发病率低，选择患者进行检测至关重要。在代谢综合征或糖尿病等常见患者群体中广泛的库欣综合征（CS）检测并不富有成效，也不推荐。

谨慎采集病史以排除库欣病表现的起因是来自外源性糖皮质激素暴露，因为多种原因和通过不同途径医源性使用糖皮质激素是库欣综合征（CS）最常见的原因。上午8时血清皮质醇水平低通常提示外源性库欣综合征（CS）的诊断。对于早晨8点血清皮质醇正常或升高的患者，应采用表2中提到的方法之一进一步检测内源性库欣综合征（CS）。

在1mg过夜地塞米松抑制试验（ODST）阳性的受试者中进行1mg过夜地塞米松抑制试验（ODST）作为初始筛选试验，然后进行经典小剂量地塞米松抑制试验（LDDST），对库欣综合征（CS）诊断的特异性接近100%。

在通过[表2]中提到的2项或2项以上的试验确诊内源性皮质醇增多症后，下一步是定位ACTH或皮质醇超量的来源。早晨血浆ACTH水平的测定有助于将库欣综合征（CS）大致分为ACTH依赖型(ACTH >20 pg/ml)和ACTH不依赖型(ACTH <10 pg/ml)。不确定的ACTH值(10-20 pg/ml)需要进一步评估，如进行外周促皮质素释放激素(CRH)兴奋试验后再评估。库欣病是ACTH依赖性库欣综合征（CS）最常见的病因(约90%)，应与异位ACTH综合征(EAS)进行鉴别。虽然在异位ACTH综合征(EAS)中血浆ACTH水平通常超过90 pg/ml，但与库欣病（CD）有明显的重叠，因此ACTH水平不能区分两者。由于大多数(80-90%)的库欣病（CD）患者都有微腺瘤，对于ACTH依赖的库欣综合征（CS）患者，应进行自旋回波序列的动态垂体MRI影像检查。增强MRI对库欣病（CD）患者垂体腺瘤定位的敏感性和特异性分别为60%和87%。MRI技术的进一步改进，如容积内插值3D扰相梯度回波序列(VI-SGE)，已被证明可以提高垂体MRI检测促肾上腺皮质微激素微腺瘤的性能(敏感性:~87.5%；特异性:100%)。对于垂体成像阴性(无腺瘤或垂体腺瘤 <6 mm)的患者，应考虑CRH刺激的双侧岩下窦采血(BIPSS)来区分库欣病（CD）和异位ACTH综合征(EAS)。虽然双侧岩下窦采血(BIPSS)是一种侵袭性测试，需要专业中心介入放射学家的专业知识，但它是金标准测试(敏感性:95%;特异性:95-100%)鉴别库欣病（CD）和异位ACTH综合征(EAS)。库欣综合征（CS）患者的评估和治疗方法如图1所示。

图1:疑似库欣综合征患者的治疗方法。ACTH:促肾上腺皮质激素，CD:库欣病，CRH:促肾上腺皮质激素释放激素，EAS:异位促肾上腺皮质激素综合征，IPSS:岩下窦取样，LDDST:低剂量标准2mg地塞米松抑制试验，MRI:磁共振成像，ODST:隔夜1mg地塞米松抑制试验，ULN:正常上限.

治疗

库欣病（CD）治疗的目标是使皮质醇水平和高皮质醇症的临床特征正常化，同时控制和预防相关的合并症。

手术

库欣病（CD）患者的治疗选择是选择性垂体腺瘤切除术，或通过经蝶手术（TSS半或全垂体切除术。由于长期的皮质醇增多症的作用抑制了正常的促肾上腺皮质激素细胞，完全的肿瘤切除常导致短暂的皮质醇缺乏，而在下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴恢复之前，应采用糖皮质激素替代治疗。TSS术后的缓解一般定义为术后最初几天早晨血清皮质醇水平<5μg/dL。TSS术后的缓解率在52-96.6%之间，取决于外科专门技术和用于定义缓解的标准。TSS术后缓解的阳性预测因素包括:腺瘤的影像学表现、大小和范围，以及组织病理学证实的腺瘤。15-66%经证实缓解的患者，在TSS术后，库欣病可能复发。HPA轴恢复时间较长是早期TSS术后持续缓解的较好预测因子。再次TSS术对于初次TSS术后有持续或复发的患者是一种选择，如果MRI显示可看到腺瘤且可被切除，但再次TSS术的缓解率低于初次TSS术。

放疗

放疗被认为是TSS术后持续或复发库欣病（CD）患者首选的二线治疗方式。放射治疗也可以作为有不能手术的肿瘤，如海绵窦侵袭的患者的一线治疗。常规分割放射治疗(CRT)和立体定向放射治疗(SRT)产生相似的缓解率。但SRT治疗后复发率较高。因此，对于库欣病患者，我们更倾向于使用常规放疗（CRT）而不是立体定向放射治疗（SRT）。有证据表明，围放疗（RT）时期使用常用的药物管理方法来减低皮质醇增多症(卡麦角林，酮康唑)会减低放疗（RT）的功效。虽然在推荐反对在接受放疗期间常规使用抗皮质醇血症的（anticortisolemic）的常规使用药物,进一步的研究是必要的。

药物治疗

在TSS术后有持续或复发的皮质醇增多症的患者在等待放疗反应时,可以使用药物治疗。目前的药物治疗是针对三个目标:减少促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的ACTH分泌，抑制肾上腺激素生成，阻断糖皮质激素受体。

表3总结了各种现有药物的常用剂量、疗效和副作用，而新兴药物的常用剂量、疗效和副作用见表1。口服osilodrostat 最近被美国食品和药物管理局批准用于库欣病的治疗。肾上腺类固醇生成抑制剂在控制皮质醇增多症方面似乎比定向针对垂体的药物更为有效，因此更常用。由于成本高，疗效有限，且无法治愈，我们更倾向于选择确定性治疗，如重复TSS术或放疗（RT），而不是药物治疗作为二线治疗。

双侧肾上腺切除术

双侧肾上腺切除术通常是库欣病（CD）患者最不喜欢的治疗选择，但对于那些病情严重，需要快速控制皮质醇增多症的患者，则是首选的治疗方式。接受双侧肾上腺切除术的库欣病患者会发展为终生的肾上腺功能不全，并且有发展促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(Nelson综合征)的危险(0-47%)。双侧肾上腺切除术后替代糖皮质激素和盐皮质激素，定期监测血浆促肾上腺皮质激素水平和垂体MRI是很重要的。虽然一些研究表明，先前的垂体放射治疗可降低Nelson综合征的风险，但目前不推荐这种做法。

促性腺激素细胞腺瘤

大多数无功能或激素静默的肿瘤是由促性腺激素产生的，但功能性促性腺激素细胞腺瘤非常罕见。女性通常有多个卵巢囊肿，并可能由于卵巢过度刺激而出现盆腔疼痛。男性可能有巨睾症（Macroorchidism）。高血清卵泡刺激素（FSH )和低促黄体生成素（LH）可能是卵泡刺激素超量分泌的唯一标志。此外，绝经后的女性或睾丸衰竭的男性的情况可能比较复杂α亚基水平和促性腺激素对TRH的。非常高的反应有助于区分功能性促性腺激素细胞腺瘤（functioning gonadotropinomas）和原发性性腺机能减退症。分泌LH的肿瘤是极其罕见的，可能导致男性睾酮水平升高。大多数促性腺激素细胞腺瘤为大腺瘤。患者通常表现有肿块占位效应，而生化异常通常是偶然发现的。

治疗

腺瘤的手术切除是恢复性腺功能和增大性腺大小的主要治疗方法。放射治疗被用作持续或复发性疾病的辅助治疗。药物治疗通常是无效的。

进袭性垂体腺瘤和垂体癌

“进袭性垂体腺瘤”一词是指尽管进行了适当的外科手术、药物治疗和放射治疗，但仍继续有显著生长的肿瘤。这些肿瘤大多Ki67指数高，p53免疫反应性强，有丝分裂增多。进袭性垂体腺瘤可由任何类型的细胞产生，但约20%分泌生长激素或泌乳素。一些组织学变异的垂体腺瘤是特别已知的具有进袭性的性质，如静默性促肾上腺皮质激素腺瘤。垂体癌的定义是指或在中枢神经系统外有转移，或在脑内有单独的病灶，占垂体肿瘤的0.2%。大多数垂体癌分泌促肾上腺皮质激素或泌乳素。建议以近全切除或减瘤手术为主要治疗，特别是当肿瘤压迫视交叉时。所有患者在手术后都应考虑放疗以持久控制肿瘤。替莫唑胺是一种可诱导DNA断裂的烷基化剂，可与标准药物治疗一起或不一起用于进袭性垂体腺瘤患者、对手术和放疗无反应的患者，或垂体癌患者。虽然大多数患者对替莫唑胺耐受性良好，但有些患者可能出现短暂的骨髓抑制，需要减少剂量或停药。

结论

除了局部肿块占位效应外，功能性垂体腺瘤还与较高的致死致残率相关，因为相关的激素分泌超量综合征。管理需要使用多种治疗模式(经蝶垂体瘤切除术[TSS]、放疗[RT]和药物治疗)，或单独或联合使用。尽管最近取得了一些进展，库欣病（CD）的诊断和治疗仍然是一个挑战。磁共振(MRI)技术的改进，如容积插值扰相梯度回波序列（VI-SGE），提高了检测促肾上腺皮质激素微腺瘤的敏感性。选择性垂体腺瘤切除术通过经蝶垂体切除术（TSS）作为一线治疗，而垂体放疗（RT）,首选常规放疗（CRT）,是库欣病管理有用的二线治疗。除了常规药物,一些药物如帕瑞肽（pasireotide）和osilodrostat已经被美国食品及药物管理局（FDA）批准，而其他几个待批的则给库欣病（CD）患者有更好的结果提供了希望。替莫唑胺是治疗进袭性垂体腺瘤的有效药物。