dmf报告是什么（一文看懂美国DMF管理制度）
美国作为世界主要的药品生产和销售市场，是国内众多原辅包企业进入国际市场的首选。因此，了解美国DMF注册管理制度尤为重要。笔者基于自身成功申报美国DMF的经验，将从以下几方面言简意赅的介绍美国DMF注册管理制度，以期给业内同仁带来启发和帮助。
1. DMF简介
药物主文件，即Drug Master Files（DMF），是提交给FDA的申报资料，资料内容包含生产、加工、包装和储存人用药品中所使用的生产设施、生产工艺等的机密、详细信息。DMF也可以报告一些其他类型的信息（如：毒理信息，REMS共享系统）。DMF分为四类，具体如下：
DMF持有人可以授权一个或者多个申请人索引同一个DMF，无需向申请人披露DMF中的机密信息；DMF的递交完全由持有人自行决定，法规不强制要求申报DMF。
2. DMF申报流程
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DMF申报流程解析 | |
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A. 资料格式 |
- 应按ICH M4的CTD格式整理申报资料，并以eCTD格式递交（Type III除外）； - DMF的CTD各模块的主要内容见下表1； - DMF申报资料应为英文版本，任何非英文的部分均应进行翻译。 |
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B. 资料递交 |
- DMF递交时必须有DMF号; - 如果资料小于10G，必须通过ESG通道递交；如果资料超过10G，可以通过ESG通道或者物理媒介（如：CD-ROM）递交； - 在通过ESG提交时，从选项菜单中选择适当的中心（CDER 或 CBER）非常重要。若DMF持有人希望提交的资料在多个中心进行审评，则应咨询相应的各中心。 |
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C. FDA审评 |
- 行政审评：一般递交后2-3周内完成； - 完整性（CA）审评：对于原料药Type II DMF需按GDUFA进行缴费；缴费后方能进行CA审评，一般需要60天左右； - 技术审评：按DMF被IND、NDA、ANDA、BLA等关联引用时，才会进行技术审评。 |
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D．FDA审评结果 |
- DMF不存在批准或者不批准的说法； - 对于原料药Type II DMF，通过技术审评后，FDA会颁发First Adequate Letter或No Further Comment Letter。 |
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表1：DMF申报资料内容简介 | |
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模块1 |
- Cover letter； - 行政信息（包括：DMF持有人、联系人/US代理人（若有）、生产商、Debarment声明）； - 参考信息（授权信（LOA），授权人清单等） 其他信函（环境评估等。） |
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模块2 |
总结模块3的内容（FDA强烈建议参考QbR指南） |
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模块3 |
参考指南ICH guidance for industry M4Q: The CTD—Quality |
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模块4 |
- 适用于包含非临床评估的DMF: - 用于支持Type IV DMF 模块3 CMC中辅料安全性的非临床评估； - 用于支持Type II DMF 模块3 CMC中杂质安全性的非临床评估。 |
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模块5 |
临床信息，如：Type IV DMF中的临床信息。 |
3. DMF增补 （Amendment）
- DMF增补包括行政增补及质量增补；DMF的任何变更以及信息的增加或者删减，包括LOA，都必须以DMF增补递交给FDA；
- DMF增补应包含cover letter, 相关升版的行政和技术信息（若适用）；
- DMF持有人必须将DMF的任何变更、信息的增加和删减通知受影响的授权人（一般为制剂方），并应提供足够的信息以便授权人能够为其申请确定适当的变更报告程序。此通知应在进行任何变更之前进行，以允许授权人在适当的时间范围内报告变更。
4. DMF年报 （Annual report ）
- DMF年报不能用于报告DMF中的任何变更（任何变更均需以Amendment递交）；
- 一般情况下，自DMF递交之日开始，每年需向FDA递交年报；
- 若DMF未递交年度报告，FDA会通知持有人或者代理进行DMF更新。如果持有人或者代理未按要求及时递交年报，FDA将关闭此DMF，并通知持有人或者代理。
5. DMF关闭
- FDA关闭：若DMF未递交年报，FDA将关闭此DMF，并通知持有人或者代理。
- DMF持有人主动关闭：可以递交一个行政增补要求关闭DMF，同时递交一个已通知所有授权人DMF关闭的声明。
（来源：科威利华）
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