结缔组织疾病相关肺间质病变（结缔组织病相关间质性肺病）

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结缔组织病（CTD）患者通常表现出肺部受累，如类风湿关节炎（RA）、混合性结缔组织病（MCTD）、干燥综合征（SS）、系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化（SSc）和炎性肌炎（IM）。CTD中较严重的肺部受累形式之一是间质性肺病（ILD）。并且在几乎所有CTD患者中，ILD与显著的发病率和死亡率相关。这凸显了该患者群体对有效治疗策略的迫切需求。

在此背景下，美国科罗拉多大学丹佛分校学者Wilson等总结CTD-ILD的治疗时机，并着重介绍了各种CTD-ILD的治疗进展。该综述近日发布于期刊Curr Opin Pharmacol.（影响因子5.547）。

治疗时机/指征

临床中，决定是否启用ILD特异性治疗应考虑疾病严重程度、有效治疗的可用性和患者的偏好。许多CTD-ILD患者在出现呼吸道症状后才被确诊，进而开展进一步的评估，但有部分患者会出现亚临床CTD-ILD，即无症状或无生理异常的影像学异常。据报道，多达60%的CTD患者有亚临床ILD征象，具体取决于CTD类型。

对此学者建议，至少在确诊CTD的前两年，每3个月监测一次肺一氧化碳弥散量（DLCO），每6个月监测一次HRCT。治疗限于出现严重疾病的患者，通常定义为放射学异常，或表现出疾病进展（如放射学、生理学或症状随时间进展恶化）。

此外，肺部受累的具体模式可以帮助预测患者的治疗应答。炎症程度较高的ILD（包括机化性肺炎和细胞型非特异性间质性肺炎）通常对免疫抑制治疗应答更好，而纤维化型非特异性间质性肺炎和普通型间质性肺炎可能对抗纤维化药物应答更好。

疾病特异性治疗进展

RA-ILD

ILD是RA中最常见的关节外表现之一，可见于20%-30%的患者，导致多达10%的RA患者死亡。RA患者中ILD的发生与年龄、男性、吸烟史和自身抗体水平较高等因素有关。RA-ILD患者选用生物制剂时，应考虑对关节病变和ILD兼具治疗作用的药物，如利妥昔单抗、阿巴西普或托珠单抗等非TNF抑制剂。

目前正在研究抗纤维化药物用于治疗RA-ILD。最近完成的TRAIL1（NCT02808871）的2期试验将约270名RA-ILD患者随机分为吡非尼酮组或安慰剂组，主要结果是52周无进展生存率。2021美国风湿病学会年会上公布的初步结果称，虽然该研究未达到主要终点，但确实发现吡非尼酮减缓了RA-ILD患者的肺功能下降速度（FVC：-66mL vs.-146mL，p=0.0082）。

SSc-ILD

ILD在SSc中相对常见，通常发生在疾病早期，因此监测患者呼吸系统症状或放射学和生理学进展至关重要。根据此前的两项随机对照试验，SSc-ILD的特异性治疗主要使用环磷酰胺（CYC）和吗替麦考酚酯（MMF）。

最近的临床试验集中于CYC和MMF之外的药物，即生物制剂和抗纤维化药物。如2021年FDA批准托珠单抗用于治疗SSc-ILD。抗纤维化药物尼达尼布和吡非尼酮最初被批准用于特发性肺纤维化（IPF），最近的研究还证明对它们对各种CTD-ILD有效，最终尼达尼布也被FDA批准用于治疗SSc-ILD。

IM-ILD

高达80%的IM患者出现ILD，考虑到IM-ILD的主要为机化性肺炎或非特异性间质性肺炎，一线治疗多为糖皮质激素联用类固醇保留剂。各种类固醇保留剂的临床疗效未作对比，因此临床选用主要取决于总体严重程度和是否存在其他临床表现，如皮肤、肌肉或关节受累。

总体而言，与其他CTD-ILD相比，IM-ILD的预后通常较好。但值得注意的是抗MDA-5相关ILD，相当一部分患者会发展为快速进行性呼吸衰竭，并且多种形式的免疫抑制治疗疗效不佳，6个月内的死亡率超过50%。钙调磷酸酶抑制剂、环磷酰胺和糖皮质激素的联合治疗通常是首选的初始治疗。

治疗和监测的持续时间

CTD-ILD的治疗持续时间尚未确定，但至少应持续6-12个月。通常持续时间会更长，具体取决于临床应答。需要对接受治疗的患者进行随访，以监测药物耐受性和疗效。学者建议每3-6个月监测一次症状、生理和气体交换，并每6-12个月行HRCT检查。

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综上所述，在各种CTD中启用ILD特异性治疗的决定是复杂的，通常只适用于有呼吸道症状、肺生理受损或进行性疾病的患者。使用的具体药物在很大程度上取决于CTD类型，可包括免疫抑制剂、抗纤维化药物或联合治疗。

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参考文献：Wilson TM, Solomon JJ, Demoruelle MK. Treatment approach to connective tissue disease-associated interstitial lung disease[J]. Curr Opin Pharmacol. 2022 Jun 1;65:102245. doi: 10.1016/j.coph.2022.102245. Epub ahead of print. PMID: 35662004.