真空冷冻干燥技术的工艺流程（喷雾冷冻干燥技术的应用与设备发展现状）

喷雾冷冻干燥技术属于一种非常规干燥技术，结合了喷雾干燥和冷冻干燥的优点，起初应用于产品价值较高的生物医药产业，近几年在食品、医药、材料等领域都有了广泛的应用。

随着应用的推广，对设备的要求也越来越高，但是喷雾冷冻干燥设备目前还主要停留在实验室，可用于工业生产的中试型和大型设备发展较慢，在一定程度上限制了喷雾冷冻干燥技术的发展。功能齐全的喷雾冷冻干燥设备不仅能够生产出质量高的干燥产品，还能够用于研究不同物料的干燥工艺。

近几年研制喷雾冷冻干燥设备和研究其理论的专家学者也越来越多，下面从介绍喷雾冷冻干燥原理特点及其应用领域出发，重点介绍近几年国内外喷雾冷冻干燥设备的研制现状，探讨喷雾冷冻干燥技术今后的发展方向。

1 基本原理与特点

喷雾冷冻干燥技术主要分为三个步骤：物料雾化阶段、雾化物料冻结阶段和冷冻干燥阶段。物料雾化阶段是液态物料经过雾化器将物料雾化为微小的液滴，主要目的是增大液态物料的表面积，加强后一阶段的传热和传质速率；雾化物料冻结阶段是雾化后的微小液滴经过冷介质区域，并与冷介质充分接触，实现物料在短时间内迅速冻结到物料共晶点温度以下形成小冰粒；冷冻干燥阶段是冻结后的小冰粒进行真空冷冻干燥。

喷雾冷冻干燥是真空冷冻干燥和喷雾干燥技术的结合，既具有真空冷冻干燥技术生产的产品生物活性高、营养物质保存较完整等优点。相比真空冷冻干燥技术，制得的粉状产品粒径更小、所需冻结时间和干燥时间更短，；相比喷雾干燥技术制得的粉状成品多孔性、生物活性更高、产品质量更好。

2 喷雾冷冻干燥技术应用现状2.1 医药领域

采用喷雾冷冻干燥技术生产的药品具有生物活性高、溶性好、粒径可控等特点，而这些特点正是医药领域研究学者研究的重点，因此喷雾冷冻干燥技术在医药领域有广泛的应用。

喷雾冷冻干燥技术被广泛研究用于鼻腔、表皮、和肺部给药等[2]。鼻腔给药要求对于鼻腔给药颗粒的空气动力学直径应为4.8-23μm；而对于表皮给药，空气动力学直径应在40-70μm范围内[3]。表皮给药能明显提高药物生物利用度[4]。Fei Yin等人[5]使用超声喷雾冷冻干燥技术制备了rhEGF脂质体干粉并与常规冻干法制备的rhEGF脂质体干粉进行了对比。超声喷雾冷冻干燥有效地避免了脂质体干燥过程中冰晶的形成、双层结构的破坏和药物的渗漏，保持了rhEGF脂质体制剂在贮存过程中的稳定性。超声喷雾冷冻干燥粉末制备的重组rhEGF脂质体与干燥前相比，在形貌、粒径、包封率、体外释放特性等方面均无明显变化，在小鼠离体皮肤中的渗透性显著增强。Heiko Schiffter等人[6]研究了高胰岛素载药量无针弹道药物缓释微粒的可行性，发现喷雾冷冻干燥法制备的高胰岛素具有很高的稳定性，适用于皮肤给药。

肺部给药是一种无创性的给药途径，这种方法在治疗呼吸系统疾病中起着至关重要的作用。肺部给药需要具备以下的特性，颗粒粒径分布在1-5μm时最易于人体吸收[7]，药物需要具有良好的溶解性和生物活性。喷雾冷冻干燥技术制备药物能很好的保存药品的生物活性并且具有较好的溶解性。J.Y. Her等[8]使用喷雾冷冻干燥法制备了优化的卡那霉素，该工艺制备的抗菌药物的气动粒径约为3.58μm，抗菌活性为95.7%～98.4%。颗粒的高孔隙率很明显，更适合用于肺部给药。Poursina等人[9]制备鲑鱼降钙素，一种用于治疗骨质疏松症的激素，使用双液喷嘴SFD技术进行治疗。颗粒形态呈高度多孔球形，可用于药物的肺部给药。

2.2 食品领域

喷雾冷冻干燥技术被广泛应用于生产高活性益生菌细胞、具有挥发性化合物的饮料粉、高质量奶粉及其他粉类食品，由于生产过程在低温下进行，是保护高挥发风味化合物的一种有效方法[10]。

Fan Zhang等人[11]对全脂牛奶进行喷雾冷冻干燥实验得到的奶粉粉体具有高孔结构，并且在实验中加入了惰性粒子能有效地缩短干燥时间。王锋等人[12]对比了热风干燥、喷雾干燥,真空冷冻干燥和喷雾冷冻干燥等干燥方式对紫淮山制备粉体的影响，喷雾冷冻干燥制粉能够得到综合品质更高的紫淮山全粉。Priyanka Dolly等人[13]使用SFD方法制备微胶囊化植物乳杆菌粉并对比了冷冻干燥法和喷雾干燥法制备的微胶囊化植物乳杆菌粉，喷雾冷冻干燥法制备的微胶囊化植物乳杆菌粉具有更高生物活性、更好的复水能力，并且颗粒几乎呈球形，更易人体吸收。车馨子[14]等人使用喷雾冷冻干燥法制备鱼油微胶囊产品，通过喷雾冷冻干燥法制备鱼油微胶囊颗粒粒径集中分布在117.13~200.06μm，并对比了喷雾干燥制备的鱼油微胶囊产品证明了喷雾冷冻干燥制得的鱼油微胶囊质量更优。曹琳[15]等人使用真空喷雾冷冻干燥法将冰葡萄渣中提取的酿酒酵母制得冰酒专用发酵菌剂，该菌剂较常规方法制得的菌剂性能较优，更适用于冰酒酿造。

虽然喷雾冷冻干燥技术在食品领域有已有广泛研究，但喷雾冷冻干燥技术属于高耗能产业，食品行业产业化生产成本相对较高。随着社会不断进步发展，人民生活水平不断提高，该技术在食品领域的应用也将越来越广。因此中大型喷雾冷冻干燥设备研制速度也在加快，今后几十年中大型喷雾冷冻干燥设备将会是该领域研究的重点，旨在实现降低产业成本，将喷雾冷冻干燥技术广泛应用于食品产业。

2.3 材料领域

近几年，冻干法制备无机纳米粉的应用越来越广[16-22]，大量研究者根据不同应用场合，采用不同方法获得前躯体，利用冻干法制备出了不同粒径的纳米粒子,研究者大都得出冻干法制备的纳米粉粒径均匀，纯度高，无硬团聚，比表面积大，粒径小等特性，喷雾冷冻干燥较传统冷冻干燥是在制备纳米粉体方面是更行之有效的一种方法[23-27]。喷雾冷冻干燥法制备的纳米粉，粒径大小不同，从几纳米到几十纳米甚至几百纳米都有，造成粒径不同的原因一方面与样品本来形态和前驱期的制备方法有关，目前大部分研究集中在这方面；另一方面是与喷雾冷冻干燥过程中冻结速率、最终冻结温度等工艺参数有关，近年来这方面引起了研究学者的注意，但成果相对较少。

Bala P. C.等人[28]以16nm的初生粒径氧化钇稳定氧化锆纳米粉体悬浮液进行喷雾冷冻干燥，研究冻结过程对粉体的影响。结果表明喷雾冷冻干燥后的纳米粉体，具有更好的流动性和多孔结构。Mohamed等人[29]采用喷雾冷冻干燥方法制备出具有高流动性的快速溶解、球形和多孔纳米聚合物和脂质纳米微粒，有效提高了胶体纳米粒子长期稳定性。Ha-Neul Kim等人[30]将微流体化和SFD方法相结合，成功地制备了透明MgAl2O4陶瓷并确定了SFD颗粒制备透明MgAl2O4的工艺条件，解决了压实坯体的内部缺陷问题，使得压实坯体内部结构更加均匀。Bing Huang等人[31]采用冷冻干燥技术首次合成了不同单元尺寸的FOX-7三维网格纳米结构。通过控制微FOX-7的水溶液浓度，可以调节FOX-7纳米结构的尺寸，所合成的纳米结构具有尺寸依赖性的热物性。这一简单的合成策略为其他水溶性有机分子的纳米结构的制备提供了一种通用的方法。

3 喷雾冷冻干燥设备发展现状

在喷雾冷冻干燥技术发展之初，并没有专业化的设备，研究人员都是喷雾干燥的基础上增加冷冻源，从而得到一个简易的喷雾冷冻设备。如徐莹等人就是使用这种简易设备制备一些雾化药品，简易设备构造如图1所示[32]。图1中的冷冻介质即为液氮，其他研究人员为喷雾冻干不同的物料将冷冻源进行替换，得到针对不同物质的特殊冷冻源喷雾干燥设备。如：Briggs等使用含氯氟烃（CFC）或者碳氟化合物作为冷却剂，Buxton等使用卤化碳液体作为冷冻源[33]。简易喷雾冷冻干燥设备现在已无法满足大部分研究人员实验室的研究使用，喷雾冷冻设备的研制一直是喷雾冷冻干燥的重点难点。经过多年发展喷雾冷冻干燥设备已有长足的发展，虽然还未有成熟的喷雾冷冻干燥设备上市，但很多实验室都研制出可以自己的实验型喷雾冷冻干燥设备，而且很多专家学者提出了中大型喷雾冷冻干燥设备方案。

◆ 图1 简易喷雾冷冻设备示意图

3.1 实验型喷雾冷冻干燥设备发展现状

FINLAY[34]等人对申请的专利进行了描述：物料通过雾化喷嘴喷射，同时在喷雾冻结室或气套中直接雾化后与过冷气体或液氮换热冻结，这些颗粒在带有出口过滤器的下游流体中，继续被冻干，从而去除被困在冻结颗粒上或内部的水分，图2为设备示意图。

◆ 图2 喷雾冷冻干燥设备

Borges Sebastiao等人[35]的关于“常压喷雾冻干数值模拟与实验结果的比较”一文中使用的常压喷雾冷冻干燥装置，可以进行常压喷雾冷冻干燥，但是这些装置喷雾冷冻过程都是在干燥室外面进行，无法进行原位冷冻，物料冻结后的移动过程会造成二次污染，设备如图3所示。

◆ 图3 Borges常压喷雾冷冻干燥装置

彭润玲[36]团队在实验型冻干机上改制的一种图4所示的喷雾冷冻干燥机，使该冻干机不仅可进行冷冻干燥实验，还可进行喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、真空喷雾自冻结干燥等多种干燥实验。采用双喷雾结构以液氮为冷冻介质可以进行对喷等操作，可操作性高，冻结速率快，冻结速率可控，数分钟内冻结最终温度可达-80以下。但是喷雾冻结过程冻结速率不太均匀，仍需要进一步改进。

◆ 图4 一种实验型喷雾冷冻干燥机

上海的雅程仪器公司经过多年努力研发出的第一代真空低温喷雾干燥机YC-2000型和喷雾冷冻干燥机YC-3000，这两个设备的成功研制，打破了国外对该项技术和设备的限制，在国内起到了极大地推动作用[37]。图5为YC-3000 的设备实物图。苏小军[38]等人利用已经研发成功的YC-3000型喷雾冷冻干燥机生产了紫淮山全粉，优化了紫淮山全粉喷雾冷冻干燥工艺。由于该设备采用制冷压缩机降温制冷，降温范围小，降温速度慢。

◆ 图5 雅程公司喷雾冷冻干燥设备

3.2 中大型喷雾冷冻干燥设备发展现状

吴铎[39]等人发明了一种实验室与工厂均可使用的喷雾冷冻研发设备，设备结构如图6所示。优点在于控制精确；以空气作为冷冻介质无需另外添加冷冻介质；控制系统比较完善。缺点在于：由于没有冷冻介质能耗较大并且空气可能会对物料造成一定的污染；设备相对实验型设备较为复杂；且只有冷冻过程无法完成干燥过程，需要将物料移至其他设备进行干燥，转移过程可能造成物料温度到共晶点以上。

◆ 图6 喷雾冷冻设备平面结构示意图

郑晓东发明了一种多喷头喷雾冷冻干燥设备，图7为该设备示意图，该设备喷雾冻干过程发生在真空环境下，能有效的加快物料冻结[40]。冻结一定量物料后将物料传送至干燥腔内，干燥室内有搅拌装置一定程度上加快干燥时间，改善加热的均匀性。该设备虽然在一定程度上实现了自动化喷雾干燥生产，但仍有许多不足之处。每次干燥物料的数量相对较少，冻结过程与干燥过程无法同时实现。为了克服这些问题郑晓东对设备进行了改进，如图8将原来的干燥腔去除，冻干腔和干燥腔相结合。在冻干腔下部的漏斗型位置进行干燥操作，在此加装了搅拌机构，一定程度上改善干燥过程传热不均匀，同时能提供部分干燥所需的能量[41]。上述两个设备设计巧妙，较为合理。但有部分物料无法被搅拌装置搅拌造成传热不均匀，同时搅拌装置需要外置动力将涉及动密封装置，加大了设备实现的难度，也很难推广应用。

◆ 图7 全自动密闭式喷雾冻干生产设备的结构示意图

◆ 图8 真空喷雾冷冻干燥设备结构示意图

王海欧等人发明了一种连续型的喷雾冷冻干燥设备，设备结构示意如图9所示[42]。该设备将冻结室抽真空利用真空水分蒸发吸热的原理降低温度冻结物料，并且在冻结室的下方连接传送带，冻结的物料落在传送带上经过加热干燥区进行干燥。该设备实现了连续型喷雾冷冻干燥，为工业化生产提供了新思路。但是由于真空冷冻干燥效率较低在工业化连续生产仍需进一步的改进。该设备使用无菌水在真空环境下升华吸热降温，效率相对液氮等具有冷冻介质的设备仍然较低，且容易造成物料没有完全冻结。

◆ 图9 一种连续式真空喷雾冷冻干燥设备

苏伟光[43]等将喷雾冷冻与流化床干燥结合的自动化喷雾冷冻干燥设备，设备结构示意如图10所示。该设备结合冷冻浓缩、喷雾冷冻造粒、流化床常压冷冻干燥等技术，相较其他干燥形式具有干燥时间短、产量高、无需更换干燥环境等优点。使用空气做冷冻介质可能会污染干燥物料。冷冻浓缩过程温度不能过低造成物料提前冻结。流化床干燥属于常压干燥，相较于真空干燥的效率较低且耗能较大，如果能将流化床干燥与真空干燥结合将可有效解决这个问题。

◆ 图10 冷冻浓缩喷雾干燥装置结构示意图

AŸ甘古利等人在专利中提出在干燥过程使用搅拌干燥与电介质加热等方式结合的喷雾冷冻干燥设备，设备结构如图11所示[44]。特点在于真空干燥室有一系列倾斜布置的物料隔板，将通过隔板振动保持均匀加热、防止凝聚以及物料转移。该设备在冻结室与干燥室之间以阀门密封，保持干燥室的真空度。多个干燥容器将有效的提高干燥效率，增加产量。冷冻干燥过程属于半连续性，这将是工业化生产发展的重要发展方向。

◆ 图11 多干燥腔喷雾冷冻干燥设备结构图

仓怀兴[45]等人发明了一种液氮喷雾冷冻造粒真空干燥装置，装置结构如图12所示。物料溶液和液氮共喷实时迅速冻结后物料堆积在喷雾室的可折叠的加热筛网上，有效的增大了水升华表面积同时颗粒间的空隙也为水分的溢出提供通道，有效的加快物料干燥速率。但是设备仍属于非连续性干燥设备，产品生产效率较低，也很难满足工业化生产的需要。

◆ 图12 液氮喷雾冷冻造粒真空干燥装置结构示意图

李梅青[46]等人发明的喷雾冷冻干燥机一定程度上解决了喷雾冻结、真空干燥连续连续性的问题，设备结构如图13所示。缓冲腔收集喷雾冻结的物料使得喷雾冻结与真空干燥在一个设备内进行。由于真空干燥时间较长导致该设备的生产属于半连续性，生产效率相对较低。该发明直接使用液氮为传热介质，无法与物料充分接触导致热交换效率不高，生产成本有所提升，限制了设备的工业化生产。开发连续性生产喷雾冷冻干燥设备，提高生产效率，降低生产成本将是喷雾冷冻干燥设备今后研发的重点。

◆ 图13 一种喷雾冷冻升华干燥机机构示意图

李占勇[47]等人发明的一体化式的喷雾冷冻干燥设备，设备结构如图14所示。该设备采用与流化床结合的喷雾冷冻干燥，在流化床床身内进行喷雾冻结等操作，具有操作简单，连续性好等优点。采用夹层制冷剂为惰性粒子降温使得喷雾液体物料喷覆冻结于圆形流化粒子上。惰性粒子在流化床内流动进行干燥，操作过程一体化较高，但是仍具有无法进行连续化生产，耗能较高，干燥时间长等缺点。

◆ 图14 一种惰性粒子喷雾冷冻干燥设备

4 结语

近几年喷雾冷冻干燥技术在各领域的研究逐渐增多，在工业化生产方面具有很大的发展空间。喷雾冷冻干燥设备处在实验研究阶段，缺乏针对单一或多种产品的中大型设备，是阻碍大规模工业化生产的重要因素。喷雾冷冻干燥技术的发展趋势：喷雾冷冻干燥技术的应用从高价值药品逐步发展到材料、食品等领域，在拥有广大应用空间的食品领域有很大的潜力；依托喷雾冷冻干燥过程理论研究研制中大型各类喷雾冷冻干燥设备将是今后喷雾冷冻干燥设备研制的重点，可实现工业化生产的大型喷雾冷冻干燥设备将是今后发展趋势。

原文首发于《真空》杂志2022年第2期

原文标题：喷雾冷冻干燥技术与设备发展现状

本文作者：杨杰，彭润玲，郭俊德，王鹏，尹沙沙

作者单位：西安工业大学机电工程学院

文章编号：1002-0322（2022）02-0072-09

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