康复科pdca的课题有哪些 德拉马尼临床应用专家共识

作者：中华医学会结核病学分会

通信作者：吴桂辉，成都市公共卫生临床医疗中心；高孟秋，首都医科大学附属北京胸科医院

引用本文: 中华医学会结核病学分会. 德拉马尼临床应用专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(9) : 872-880. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220422-00344.

摘要

耐多药结核病是全球结核病防治的主要问题，但国内外治疗成功率偏低，亟需研发新型抗结核病药物并优化抗结核治疗方案。德拉马尼是近年来上市的对耐多药结核病具有较好活性的药物，目前我国尚缺乏其治疗结核病的临床用药指导意见。为规范德拉马尼在临床中的合理应用，中华医学会结核病学分会组织相关领域专家制定了本共识，对其分子结构及抗结核机制、药效/药代动力学、耐药机制和临床研究分别进行了阐述，并对临床应用提出了推荐意见，对其适应人群、禁忌证、使用方法、不良事件和注意事项等分别说明，以期为临床医生使用德拉马尼提供参考。

耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）是全球结核病治疗和控制的主要问题，据2021年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）《全球结核病报告》估算，2020年全球新发结核病例约987万，约128万人死于结核病；全球范围内，2018年MDR-TB/利福平耐药结核病（Rifampicin- resistant tuberculosis，RR-TB）的治疗成功率为59%，而我国只有54%的MDR/RR-TB患者治疗成功^［1］。因此，迫切需要开发具有安全性的新型抗结核药物。

德拉马尼（delamanid，Dlm）是由日本大冢制药株式会社研发的治疗耐多药结核病的新药。2014年，德拉马尼由欧洲药品管理局有条件地批准上市，建议用于成人MDR-TB患者因耐药或耐受性原因无法组成有效方案时^［2］。同年，WHO建议德拉马尼有条件地用于成人MDR-TB的长程治疗^［3］。2016年，WHO建议德拉马尼的适用年龄扩宽至6~17岁^［4］。2018年3月德拉马尼在中国上市。2019年，WHO《耐药结核病整合版治疗指南》^［5］和我国《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》^［6］中，德拉马尼进入C组推荐药物。2020年，WHO建议德拉马尼可用于≥3岁MDR/RR-TB患者的长程治疗，并推荐可用于全口服治疗方案^［7］。2020年我国开展了Ⅳ期临床试验以评估含德拉马尼方案治疗18~65岁MDR-TB患者的安全性和有效性。在项目实施中积累了一些临床经验，但我国尚未制定相关的共识和指南，故中华医学会结核病学分会组织专家对德拉马尼抗结核治疗有关方面的问题进行研讨，制定《德拉马尼临床应用专家共识》，以供国内同道参考借鉴。

一、德拉马尼分子结构及抗结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）机制

德拉马尼，通用名为德拉马尼，商品名德尔巴，又称为OPC-67683，化学名称：（2R）-2-甲基-6-硝基-2-［（4-｛4-［4-（三氟甲氧基）苯氧基］哌啶-1-基｝苯氧基）甲基］-2，3-二氢咪唑并［2，1-b］噁唑。分子式：C₂₅H₂₅F₃N₄O₆，相对分子质量为 534.48，化学结构式见图1。

图1 德拉马尼化学结构式

德拉马尼是一种硝基二氢咪唑并噁唑类衍生物。德拉马尼作为前药，经脱氮黄素依赖的硝基还原酶（nitroreductase，Ddn）激活，从而转化为具有抗MTB活性的产物^［8］。德拉马尼主要通过抑制MTB细胞壁甲氧基分枝菌酸及酮基分枝菌酸的合成发挥杀菌作用^［9］。由于革兰阳性菌、革兰阴性菌细胞不存在分枝菌酸，所以德拉马尼对这两类细菌没有杀菌及抑菌作用，同时与其他抗结核药物无交叉耐药性，对MTB敏感菌株、多重耐药菌株、休眠期菌株及胞内菌株均具有较强杀菌作用^{［9, 10］}。

二、德拉马尼药物效应动力学和药物代谢动力学研究

（一）德拉马尼药物效应动力学研究

体外抗菌活性的研究表明，德拉马尼在体外对标准菌株H37Rv的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）为0.001~0.05 mg/L^［11］，MIC₅₀为0.004 mg/L，MIC₉₀为0.012 mg/L^［9］。德拉马尼表型体外药敏试验临界浓度在琼脂培养基为0.016 mg/L，在MGIT液体培养基为0.06 mg/L^［12］。德拉马尼与利福平（rifampicin，RFP，R）、异烟肼（isoniazid，INH，H）、乙胺丁醇（ethambutol，EMB，E）、链霉素（streptomycin，Sm，S）联用，具有协同或部分协同作用。德拉马尼为剂量依赖性药物，在浓度为0.1 mg/L时可表达出有效的细胞内抗MTB活性，与利福平（3 mg/L）效价相当，优于异烟肼^［9］。在感染MTB的豚鼠中，单用德拉马尼以100 mg·kg^-1·d^-1治疗4周后，肺组织MTB菌落形成单位（colony-forming unit，CFU）显著降低，8周后全部被清除^［10］。

（二）德拉马尼药物代谢动力学研究

动物研究显示，德拉马尼可高度结合血浆蛋白，总蛋白结合率≥99.5%^［12］；德拉马尼主要通过血浆白蛋白代谢，小部分经细胞色素P450酶参与的多种代谢途径代谢，在肝微粒体中代谢较低，故德拉马尼对肝脏毒性较小^［9，13］。德拉马尼的主要代谢产物如DM-6705是导致QT间期延长的主要原因之一，其亦与血浆白蛋白广泛结合，因此血浆白蛋白<28 g/L时禁用德拉马尼^{［12，14］}。德拉马尼和（或）代谢产物组织分布广泛，可在肺、肝脏、肾上腺、胰腺、肾脏、脂肪组织、中枢神经系统、胚胎等多种组织分布，为肺外结核治疗提供可能性^{［15, 16］}。德拉马尼和（或）代谢产物92%随粪便排出体外，尿液清除率较低，约为6%^［15］。

德拉马尼在人类的完整代谢特征尚未完全阐明。在德拉马尼不同给药方式及剂量与药代学的研究中显示，口服德拉马尼后4~8 h可达到最大血药浓度（Cmax），半衰期为30~38 h^［17］，其代谢产物半衰期为121~322 h，连续给药10~14 d后血药浓度达到稳定状态^［18］，4个半衰期后血药浓度降低94%^［12］。当与标准餐一起服用时，德拉马尼的口服生物利用度较空腹条件下增加了约2.7倍。因此，德拉马尼应与食物同时服用，从而提高其生物利用度^［19］。动物研究显示德拉马尼及其代谢产物具有生殖毒性，且可在乳汁中分布，但尚不明确德拉马尼或其代谢产物对人类的影响，因此不建议孕妇、可能妊娠的女性及哺乳期女性服用德拉马尼^［14］。

三、德拉马尼耐药机制

德拉马尼与目前的抗结核药物没有交叉耐药性，天然耐药少见（<1%）^［9，20］，但在MDR/广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）背景治疗方案较弱的情况下可能快速获得耐药性，目前报道为3个月^［21］。体外研究提示德拉马尼对标准菌株H37Rv天然耐药突变率为6.44×10^-6~4.19×10^-5，与异烟肼相似，高于利福平^［22］。MTB以下5个辅酶F420基因的任一基因缺陷突变均可引起德拉马尼耐药：ddn、fgd、fbiA、fbiB、fbiC^{［23, 24］}。在MDR-TB、XDR-TB临床分离株中检出德拉马尼表型耐药率分别为2.9%、22.2%，但在这些耐药菌株中并未检测到德拉马尼基因突变，提示可能存在潜在的遗传机制^［25］。

同为硝基咪唑类的普托马尼，目前已知的耐药基因为ddn、fgd1、fbiA、fbiB、fbiC及cofC（Rv2983）。体外活性研究发现fbiA非同义突变位点Glu249Lys可能导致德拉马尼和普托马尼高水平耐药^［26］。从高毒力北京家族结核菌株检出ddn突变，该菌株对普托马尼具有耐药性，但对德拉马尼仍然有效^［27］，提示德拉马尼和普托马尼存在部分交叉耐药，但较少，需要进一步研究探讨。

四、德拉马尼的临床研究

（一）德拉马尼的有效性评估

在研究德拉马尼早期杀菌活性（early bactericidal activity，EBA）的Ⅱa期临床试验中，发现在14 d试验期内，不同剂量德拉马尼组（100/200/300/400 mg，1次/d）均可以使痰涂片阳性患者CFU稳步降低^［18］。而后德拉马尼临床发展开发项目开展了2项连续的Ⅱb期临床试验和1项观察性研究，即204试验（242-07-204试验）^［17］、208试验（242-07-208试验）^［28］和116研究（242-10-116研究）^［29］，为WHO评估德拉马尼有效性提供了重要的数据来源。204试验是在日本、中国、韩国、菲律宾、埃及、秘鲁、美国、爱沙尼亚和拉脱维亚开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床试验，本试验中共计481例MDR-TB患者随机分至德拉马尼100或200 mg/次、2次/d或安慰剂联合优化背景方案（optimized back ground regimen，OBR）治疗，对比三组治疗2个月末痰培养转阴率（sputum culture conversion，SCC）的差异。208试验是在204试验中213例患者自愿延长德拉马尼治疗至6个月。116研究为随访204及208试验中421例患者完成24个月的观察性研究（研究设计详见图2^［3］）。我国204试验（38例患者）结果提示，德拉马尼联合OBR治疗至观察终点时的SCC为69.2%（18/26），安慰剂对照组为5/12；我国208试验总治疗成功率为78.9%（30/38），SCC中位时间为74.5 d^［30］。全球204、208试验结果（表1）显示德拉马尼治疗MDR-TB患者取得了较好疗效，2014年获准在欧盟上市。

图2德拉马尼204试验、208试验、116研究的设计^［3］

随后开展的213试验（242-09-213试验，多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验）、endTB观察性研究、日本大冢制药株式会社的“同情用药”项目（简称“同情用药”项目，为治疗选择非常有限的MDR-TB患者提供德拉马尼）结果显示，德拉马尼联合OBR治疗6个月末SCC分别为87.6%、80%、79%^{［31, 32, 33］}（表1），提示德拉马尼具有较好的有效性，可作为MDR-TB患者抗结核组合方案的选择之一。

（二）德拉马尼的安全性评估

WHO评估德拉马尼的安全性数据主要来自于日本大冢制药株式会社的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验及“同情用药”项目（表2）。总体来说德拉马尼联合OBR方案治疗MDR-TB患者安全性较好，对QT间期的影响可控，但德拉马尼使用超过6个月的安全性证据尚不充分。

在健康受试者中开展的12项Ⅰ期试验汇总数据提示，接受德拉马尼治疗的受试者，治疗期间发生率较高的治疗相关不良事件依次为头痛（20.9%，88/422例）、恶心（11.6%，49/422例）、头晕（8.8%，37/422例）^［3］。

在耐药结核病患者中开展的德拉马尼Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，共887例患者接受了德拉马尼治疗，其中22.1%（196/887）患者接受德拉马尼暴露时间超过6个月，常见的不良反应多为头痛、腹痛和失眠^［3］。在德拉马尼Ⅱb、Ⅲ期临床试验及观察性研究中，接受德拉马尼联合OBR治疗的患者不良事件和严重不良事件发生率与安慰剂相比无明显差异；共计39例患者死亡，研究者认为死亡病例均与德拉马尼无关（表2）。汇总IIb期、Ⅲ期临床试验的不良事件分布结果显示（表3）：与安慰剂组相比，接受德拉马尼联合OBR治疗的患者中最常见的不良事件（发生率>10%）包括：恶心（32.9%）、呕吐（29.9%）、头痛（27.3%）、失眠（27.2%）、头晕（22.4%）、低钾血症（17.1%）、耳鸣（16.5%）、胃炎（15.1%）及乏力（11.3%）^{［17，31］}。而此前令人担忧的QT间期延长发生率为6.5%，虽然高于安慰剂对照组，但未发现QT间期延长与临床发生晕厥或心律失常具有相关性，未报告因QT间期延长导致治疗中断。需注意我国参加204试验的患者中，7.7%（2/26）患者因发生精神障碍停用德拉马尼，可能与德拉马尼联合应用大剂量异烟肼和左氧氟沙星有关^［30］。204试验不良事件报告提示德拉马尼200 mg/次、2次/d组发生QT间期延长（13.1%，21/160）、情绪低落（8.1%，13/160）、肌肉痉挛（2.5%，4/160）明显高于德拉马尼100 mg/次、1次/d组^［17］。“同情用药”项目结果提示使用德拉马尼联合OBR常见的不良事件为恶心、呕吐和QTcF间期（采用Fridericia公式按心率校正的QT间期）延长^［33］。

（三）德拉马尼在特殊人群中的研究

目前德拉马尼在特殊人群中使用的研究数据有限。Ⅱ期临床试验233试验（242-12-233试验）^［34］评估了德拉马尼在MDR-TB患儿中使用6个月的安全性和有效性。该试验根据患儿年龄分为4组并采用不同剂量德拉马尼联合OBR治疗：12~17岁组（德拉马尼100 mg/次、2次/d）、6~11岁组（服用德拉马尼50 mg/次、2次/d）、3~5岁组（使用德拉马尼儿童规格制剂25 mg/次、2次/d）、0~2岁组（使用德拉马尼分散片剂制备的悬浮液，剂量根据体重计算）。治疗26周末，4组治疗成功率分别为6/7、6/6、10/12和11/12；由于儿童痰液取样的局限性，未能收集到SCC相关数据；12~17岁组QTcF间期较基线延长>60 ms的发生率为1/7，0~2岁组为1/11，余2组未发现QTcF间期较基线延长>60 ms；12~17岁组QTcF间期>450 ms的发生率为3/7，6~11岁组为2/6，余2组未发现QTcF间期>450 ms；未发生与德拉马尼相关的严重不良事件。“同情用药”项目中，34例年龄在6~17岁MDR-TB患儿24周的SCC为80%（20/25），最常见不良事件为QTcF间期延长/异常、呕吐和低蛋白血症，严重不良事件发生率为15%（5/34），1例患儿死亡，研究者考虑与德拉马尼无关^［33］。综合现有数据，德拉马尼在MDR-TB患儿中的安全性和有效性较好。

HIV感染人群使用德拉马尼数据非常有限。213试验中12例HIV阳性患者采用德拉马尼联合OBR治疗，痰培养转阴的中位时间为52 d；与安慰剂组相比不良事件发生率相似^［31］；“同情用药”项目中，44例HIV阳性者接受含德拉马尼方案治疗24周末的SCC为92%（44/48）^［33］。

目前尚无孕妇和哺乳期妇女使用德拉马尼的有效性及安全性数据。有关HIV感染、妊娠相关结核病患者的多中心临床试验IMPAACT 2026、IMPAACT P1026s正在进行中。

（四）德拉马尼与贝达喹啉联合应用

德拉马尼上市之初，因顾虑其对QT间期的影响，并不推荐本药与贝达喹啉联合应用。2016年3月，有学者报道XDR-TB患者联合应用德拉马尼、贝达喹啉联合OBR取得良好的临床转归，治疗过程中并未观察到QT间期延长。除恶心之外，未发现其他不良事件^［35］。2017年，WHO就含德拉马尼和贝达喹啉的联合化疗方案做出非禁忌/非超说明书用药的判断，并鼓励更多的数据证据产出^［36］。

2014—2018年，南非开展前瞻性研究评估贝达喹啉、德拉马尼联合OBR在MDR-TB患者中的有效性及安全性^［37］。40例贝达喹啉联合德拉马尼组与82例贝达喹啉联合OBR组治疗6个月末SCC分别为81.8%、92.5%，18个月末治疗良好转归率分别为67.5%、63.4%，差异无统计学意义；联合用药组精神异常发生率高于单用贝达喹啉组（3.7%vs15.0%，P=0.02），可能与同时联用特立齐酮和大剂量异烟肼较多有关。年龄增加（HR=1.039）和使用德拉马尼（HR=3.504）是QTcF间期发生至少1次>450 ms的独立危险因素。尽管如此，本研究中所有受QTcF间期影响的患者QTcF间期均未达到500 ms，且无心脏症状，未停用德拉马尼。提示贝达喹啉联合德拉马尼具有相对安全性。

2021年艾滋病临床试验工作组（AIDS Clinical Trials Group，ACTG）公布了Ⅱ期临床试验A5343结果^［38］。该试验共纳入84例MDR/RR-TB患者，按1∶1∶1比例随机分至贝达喹啉联合OBR组、德拉马尼联合OBR组及德拉马尼与贝达喹啉联合用药组，对比三组有效性及安全性差异。结果显示24周末SCC，德拉马尼与贝达喹啉联合用药组为95%，单用德拉马尼组为91%，单用贝达喹啉组为92%。安全性方面，三组均未发生3或4级QT间期延长不良事件。德拉马尼与贝达喹啉联用对QTcF间期无明显叠加作用。

韩国探索德拉马尼和贝达喹啉序贯用药有效性与安全性，对德拉马尼和贝达喹啉采用不同顺序序贯用药并对比两组差异^［39］。12个月序贯用药后，总体SCC为93.6%（44/47），总体良好转归率为91.9%（68/74）。不同序贯方式组SCC及良好治疗转归率并无差异；氟喹诺酮类药物耐药及两种新药使用间隔期间痰培养阳性是发生不良转归的危险因素。

基于现有数据，2020年WHO认为德拉马尼与贝达喹啉联用的有效性数据较为局限，仍未作出对两药联用的正式建议，但提出两药可联合用于治疗方案选择有限的患者。在安全性方面，WHO认为两药联用并不会出现额外的安全性问题，但在治疗过程中需加强心电图和电解质监测，并了解方案中其他可延长QT间期或引起潜在不良事件的药物^［7］。

五、德拉马尼的临床应用推荐

（一）适应人群^{［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7，36，40, 41, 42］}

基于GRADE方法评估德拉马尼现有有效性和安全性的数据有限，推荐在结核病患者因A组或B组药物存在耐药、禁忌证或不耐受等原因而无法组成有效治疗方案时，德拉马尼可作为联合治疗方案的一部分，用于MDR/RR/XDR-TB患者（包括HIV携带者）的治疗，并且考虑到以下2点：

1.年龄3~65岁适用；

2.肺外结核病患者治疗中的有效性尚未确定，但如没有绝对禁忌证，尤其是中枢神经系统耐药结核病，当预期获益大于潜在风险时，可考虑使用德拉马尼。

说明：A组、B组药物参照WHO 2020年《结核病整合指南之模块4：耐药结核病治疗》长程MDR-TB方案的推荐药物分组^［4］，A组药物：左氧氟沙星/莫西沙星、贝达喹啉、利奈唑胺；B组药物：氯法齐明、环丝氨酸/特立齐酮。

（二）禁忌证^{［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7，36，40, 41, 42］}

1.对甲硝唑、替硝唑等硝基咪唑类及吡咯类药物过敏者；

2.血清白蛋白<28 g/L者；

3.正在服用CYP3A4强诱导剂类药品（如卡马西平）者；

4.心电图QTcF间期>500 ms（经重复心电图证实）者；

5.孕妇或可能妊娠的妇女。

（三）相对禁忌证^{［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7，36，40, 41, 42］}

对有以下风险因素的患者，除非经权衡潜在获益大于潜在风险，经专家组讨论同意后方可开始德拉马尼治疗，同时在整个德拉马尼治疗期间，患者应该接受严密监测。

1.中重度肝损伤、重度肾功能损伤、酒精或药物成瘾者；

2.存在下列心脏危险因素者；

（1）先天性QT间期延长综合征或患任何可延长QT间期的疾病；

（2）症状性心律失常病史或患有临床相关性心动过缓；

（3）任何可诱发心律失常的心脏疾病，例如高血压3级且血压控制不良者、左心室肥大（包括肥厚型心肌病）或充血性心力衰竭伴随左心室射血分数下降；

（4）电解质紊乱，尤其是低钾血症、低钙血症或低镁血症；

（5）正在服用已知可延长QT间期的药物，该类药物包括（但不限于）：

①抗心律失常药物，例如胺碘酮、丙吡胺、多非利特、伊布利特、普鲁卡因胺、奎尼丁、氢化奎尼丁、索他洛尔等；

②抗精神病药，如吩噻嗪、舍吲哚、舒托必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、美索达嗪、匹莫齐特、硫利达嗪，以及抗抑郁药；

③某些抗生素，包括：大环内酯类，如红霉素、克拉霉素等；莫西沙星、司帕沙星；三唑类抗真菌药；喷他脒；沙奎那韦；

④某些非镇静性抗组胺药，例如特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀等；

⑤其他心脏危险因素药物：西沙必利、氟哌利多、多潘立酮、苄普地尔、二苯马尼、普罗布考、左美沙醇、美沙酮、长春碱类、三氧化二砷。

3.存在中重度睡眠障碍、中重度精神性疾病者、严重胃肠功能紊乱者。

（四）剂量、用法及化疗方案的制定

1.剂量与用法：德拉马尼的成人推荐剂量为100 mg/次、2次/d，不考虑体重，连续服用24周，推荐餐后服药。如漏服德拉马尼，立即补服；如果接近下一剂的服用时间，不用补服，直接按照计划服用下一剂。目前德拉马尼使用超过6个月有效性和安全性证据不充分，超过限制的使用应遵循WHO超说明书的最佳实践声明^［39］，建议至耐药结核病定点医疗机构经专家集体讨论后酌情延长。

2.含德拉马尼方案的制定：根据可靠的药敏试验结果，德拉马尼应与至少3种对患者分离菌株敏感的药物联合组成化疗方案，德拉马尼服用24周停药后，其余药物需要服用至要求疗程，经疗效判定后方可停药；在缺乏可靠药敏试验结果时，德拉马尼应与至少4种可能对患者分离菌株敏感的药物联合组成化疗方案。可能敏感的药物为既往从未应用或应用时间少于3个月，或为在既往的治疗中显示有效的治疗方案中的主要药物。德拉马尼不可单独添加至经临床应用后证明失败的化疗方案中。

（五）德拉马尼在特殊人群中的使用

基于现有研究及WHO推荐意见，建议≥3岁的患儿可限制性使用德拉马尼：3~5岁建议使用德拉马尼儿童规格片剂25 mg/次、2次/d；6~11岁剂量为50 mg、2次/d；12~17岁剂量为100 mg、2次/d。HIV感染者可以使用德拉马尼，但需要考虑到与抗病毒药物间的相互作用，并密切监测。

（六）德拉马尼与贝达喹啉联合应用

尽管WHO认为目前尚无充分的数据准确评估联合使用德拉马尼和贝达喹啉的有效性，但当耐药患者可选抗结核药物有限而无法组成有效抗结核方案，经权衡潜在获益大于潜在风险时，可考虑同时或序贯使用德拉马尼和贝达喹啉，治疗前和治疗过程中要严密监测心电图和血电解质等，及早发现不良反应，早期处理。若采用序贯治疗，WHO推荐采用先德拉马尼后贝达喹啉的序贯用药方式，并给予5 d德拉马尼洗脱时间。但需注意添加第二种新药前，必须评估痰分枝杆菌培养转阴情况和中期治疗疗效，只有当前该新药能与3种或3种以上有效的抗结核药物组合时，才能添加另一种新药。

（七）不良事件及处理原则

接受德拉马尼联合OBR治疗的患者中，常见的不良反应为：恶心、呕吐、头痛、失眠、头晕、耳鸣、低钾血症、胃炎、食欲减退、乏力、心悸和QT间期延长、精神异常、感觉异常、震颤、焦虑等。纳入治疗前需要严格排查禁忌证及相对禁忌证，用药过程中需要严密监测，每2~4周复查肝肾功能、电解质、血常规、心电图。出现药物不良事件时及时按我国相关规范及指南给予相应处理。为保障抗结核治疗的顺利进行，对于不良反应症状为轻、中度的，可先给予积极对症处理，暂不必停用可疑药物；若处理后无好转者且症状逐渐加重，可停止可疑药物，观察停药后症状的改善情况。若心电图提示QTcF间期延长超过500 ms，应首先复核心电图，经反复确认仍延长者，停用德拉马尼及其相关可疑药物，检查血钾、钙及镁水平，建议保持血钾水平高于4 mmol/L，血镁水平高于0.74 mmol/L。若QTcF间期在450~500 ms，患者无明显临床心血管症状，可先暂不停用相关可疑药物，增加心电图复查频率。

（八）注意事项

1.所有需要使用德拉马尼的患者均应提交耐药结核病定点医疗机构专家组进行讨论，并由专家组评估适应证、筛查禁忌证，制定相应的化疗方案。

2.所有德拉马尼的使用者均应知情同意，签署知情同意书。知情同意内容包括德拉马尼的作用、疗效和可能出现的不良反应、治疗方案中添加德拉马尼的依据、可能的获益和潜在风险。

3.年龄>65岁患者目前有效性和安全性数据有限，应谨慎使用。

4.肺部病灶广泛存在呼吸衰竭的患者使用德拉马尼应权衡利弊，同时在整个治疗期间应该接受严密监测。

5.药物间相互作用：

（1）与其他抗结核药物相互作用：目前在人体内德拉马尼与其他抗结核药物的相互作用尚未完全阐明。目前在MDR-TB患者中不建议接受德拉马尼治疗的患者使用莫西沙星，如果不可避免地需要联合使用这两类药物，则建议在整个德拉马尼治疗期间对患者进行高频率的心电图监测。

（2）与抗逆转录病毒药物相互作用：德拉马尼与CYP3A4中度诱导剂依非韦伦联合给药时，两药血药浓度未见明显变化，但需警惕神经精神不良事件（如欣快情绪和异常梦境）^［43］；德拉马尼与CYP3A4强抑制剂洛匹那韦/利托那韦合用时，德拉马尼代谢产物DM-6705的暴露量增加，存在QT间期延长的风险，建议谨慎使用^{［43, 44］}。

6.加强治疗管理，及时发现并处理药物不良反应，建议首剂服用后2、4周进行监测，此后每月定期监测。监测项目包括：肝肾功能、血常规、尿常规、电解质，心电图、临床症状及体重等。服用德拉马尼期间需关注血浆白蛋白水平。

7.本品辅料中含有乳糖。患有以下疾病的患者不能服用本品：罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏以及葡萄糖-半乳糖吸收不良。

8.德拉马尼需与其他抗MTB药物联用组成有效抗结核方案，且需保持整个疗程的依从性。漏服或未完成整个疗程可能导致治疗有效性降低，增加MTB发生耐药的可能性。

9.加强健康教育，多渠道筹资，保证药品供应，保障患者治疗依从性，完成规定疗程，避免过早停药、不规律服药。

德拉马尼良好的临床疗效及安全性给MDR/RR-TB患者的治疗带来了新的希望。合理使用德拉马尼，减少药物不良反应及耐药性的产生是目前亟需解决的问题。另外，有关德拉马尼与常用药物之间的相互作用、在肺外结核病的应用、特殊人群结核病以及非结核分枝杆菌病等方面，目前已有10余项临床试验正在进行中或即将开展，未来尚需更多临床试验提供循证医学证据，以利于完善和规范德拉马尼的临床应用。

执笔：吴桂辉、高孟秋

专家组成员（单位按拼音排序，专家按姓氏拼音排序）：

安徽省胸科医院（刘盛盛、王华）；北京清华长庚医院（林明贵）；长沙市中心医院（贝承丽、裴异）；成都市公共卫生临床医疗中心（陈晴、何畏、黄涛、时正雨、吴桂辉）；重庆市公共卫生医疗救治中心（严晓峰、杨松）；重庆医科大学第一附属医院（王璞）；福建省福州肺科医院（陈晓红）；广州市胸科医院（谭守勇）；哈尔滨市胸科医院（郭春辉、王莲芝）；杭州师范大学附属医院（徐金田）；杭州市红十字会医院（蔡青山）；解放军总医院第八医学中心（梁建琴）；山东省公共卫生临床中心（熊瑜）；首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所（丁卫民、杜建、段鸿飞、高静韬、高孟秋、李亮、梁晨、刘宇红、马丽萍、逢宇、乔敏、唐神结、吴晓光、于佳佳）；太原市第四人民医院（常蕴青、王利花）；天津市海河医院（梅早仙）；同济大学附属上海市肺科医院（范琳、顾瑾、郝晓晖、刘一典、沙巍、姚岚）；四川大学华西医院（陈雪融）；苏州市第五人民医院（唐佩军、吴妹英）；武汉市肺科医院（杜鹃、袁保东）；中国科学院微生物研究所（刘翠华）

参考文献（略）

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