氧化石墨烯对蛋白吸附效率（南开大学陈弓何刚团队）

烯烃不对称官能团化反应可以高效、快速构建手性化合物，在有机合成化学中一直受到广泛关注。目前，活泼烯烃的不对称官能团化反应得到了极大的发展，相比之下非活化烯烃分子间不对称官能团化反应还有很大的局限性，仍然极具挑战。近年来，化学家们通过底物导向策略解决了许多难题（区域选择性、反应活性等），实现了一系列过渡金属催化非活化烯烃不对称官能团化反应（图1A）。多种导向基团被应用于促进R1基团对双键的对映选择性加成反应，形成烷基金属中间体，进而发生后续官能团化或质子化得到手性化合物。最近，铜催化的自由基反应已经成为非活化端烯不对称双官能团化的一种新的途径。然而，这类反应常常需要使用缺电子的烷基自由基前体（例如•CF3）首先对端烯非立体选择性的加成启动，得到苄基自由基，然后在金属与配体作用下被导向基团立体选择性捕获得到手性产物。普通的烷基自由基由于具有一定的亲核性，与富电子的非活化内烯烃电性不匹配，在该策略下很难实现相应的转化（图1B）。因此，截至目前，非活化烯烃不对称碳官能团化反应仅限于芳基、酰基、炔基和缺电子烷基的引入，普通烷基自由基对非活化烯烃的不对称加成反应仍然具有很大的挑战性。

南开大学陈弓、何刚团队致力于非活化烯烃不对称官能团化反应的研究。在过去几年中，该团队设计开发了两代新型单齿噁唑啉手性配体：MOXin 和 MOXca，成功地将其应用于导向基团辅助的非活化烯烃的不对称氢芳基化和碳硼化反应中（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3542; ACS Catal., 2019, 9, 6502）。最近，该团队成功地实现了普通烷基自由基对非活化内烯烃的不对称双官能团化反应（图1C）。该反应使用一价铜作为催化剂、5-碘-8-氨基喹啉（IQ）作为导向基团、4-烷基汉斯酯（DHP）作为烷基化试剂，通过与双膦氧手性配体结合，实现了非活化烯烃的不对称烷胺化反应，高效地构筑了一系列含有连续两个碳手性中心的β-内酰胺类化合物。该体系对于普通的1°、2°、3°烷基自由基均能以较高的对映选择性和非对映选择性得到相应产物。通过反应机理研究与密度泛函（DFT）计算分析，提出了可能的反应机理与关键手性控制过程。

图1. 过渡金属催化非活化烯烃官能团化反应

如表1所示，作者首先选用N-喹啉(AQ)取代的顺3-己烯酰胺（1'）作为模板底物、Bn-DHP作为烷基化试剂、Cu(MeCN)4PF6作为催化剂、DTBP (O1) 作为氧化剂，与之前报道的MOXin配体L1相结合，以71:29 er得到了手性β-内酰胺类化合物3'（entry 1）。然而，继续优化其他的MOX配体（例如MOXca: L2）以及BOX等配体均无法实现更高的对映选择性。有趣的是，当使用BINAPO配体 （L5）时，反应活性和对映选择性均有较好的提高（52% yield, 82:18 er, entry 2）。相比之下使用BINAP （L4）却只能得到微量的产物3。氧化剂O2对收率略有促进 （entry 3）。在喹啉导向基团C8位引入碘原子可以将er提升至92:8 （IQ, entries 4-7）。受刘心元团队工作的启发（Angew. Chem., Int. Ed., 2020, 59, 1129），当使用O4氧化剂时，可以降低反应温度至室温，并且可以达到70% yield, 95:5 er （entries 9-11）。最终，使用基于SEGPHOSO骨架的膦配体氧化物L7，在DCM溶剂中可以得到最优结果：76% yield, 97.3:2.7 er （entry 19）。对于反应条件其他值得强调的有：（1）不加配体会得到一定量的N-烷基化副产物4 （16%）和双烷基化副产物5（32%）（entry 24）；（2）当使用O4氧化剂时，双膦配体L6与其氧化物L7效果相当，因为在该条件下L6迅速被氧化为L7（3小时内可全部氧化）；（3）当使用O1或O2作为氧化剂时，双膦配体L6只能得到微量的产物（同时伴随少量的L7生成）；（4）在体系中加入3当量的二丁基羟基甲苯（BHT）可以抑制该反应的发生，以42%收率得到Bn-BHT加合物6（entry 25），说明该反应可能经由自由基过程进行。

表1. 苄基自由基对1的不对称加成反应条件优化

确定了最优反应条件之后，作者首先使用1作为模板底物，考察了4-苄基汉斯酯的适用范围（图2A）。总的来说，一系列苯环上含不同取代的4-苄基汉斯酯均能以较好的收率、单一的非对映选择性和较高的对映选择性（高达98:2 er），得到手性β-内酰胺类化合物。其中，产物3的绝对构型由单晶结构得到确证。相对于3，连有AQ导向基团的产物3’在相同条件下结果稍差：70% yield, 94:6 er。此外，相比于顺式烯烃底物，反式烯烃底物trans-1只能以较差的收率和稍差的对映选择性（91：9 er）得到产物7。接下来作者对一系列1,2-二取代的顺式烯烃底物也展开了考察（图2B）。多种取代基团包括端烯基烷基（15）、一级氯烷基（16）以及高活性环丙基（17）在该体系下均能兼容。此外，顺式苯基取代的烯烃底物也能得到β-内酰胺化合物19，其化学选择性与其他铜催化自由基对苯乙烯的加成反应略有不同（在之前很多报道里，烷基更倾向于加成到芳乙烯的远端位置从而得到更稳定的苄基自由基中间体），其结构由单晶结构得到确证。端烯与4-苄基汉斯酯也能以较高的er值得到目标产物20。如图2C所示，除了一系列4-苄基汉斯酯，在相同条件下，普通烷基自由基也能以优秀的立体选择性（98:2 er）得到β-内酰胺化合物23，但收率稍差（伴随大量N-烷基副产物）。通过对配体的再次考察，作者发现当BINAPO配体的4, 4’位为3,5-二甲氧基苯基时（L11, Condition D），可以有效抑制副反应，最终以72% yield, 95:5 er得到23。总的来说，在Condition D下，二级和三级烷基自由基均能兼容（24，25）。一级烷基自由基(如乙基)在该体系中还无法取得理想的结果（27）。此外，端烯与普通烷基自由基也能以优秀的收率和立体选择性得到目标产物（28）。

图2. 底物拓展

如图3所示，产物3可以在条件A下实现克级规模制备（60% yield, 97:3 er）。经过一次重结晶，产物3光学纯度可以达到大于99.9% ee。IQ导向基团也可以高效脱除得到产物29。化合物29经由Boc活化、LiOH水解可以得到手性β-氨基酸类衍生物30。化合物29与Lawesson试剂反应，可以高效得到手性β-硫代内酰胺类化合物31。此外，化合物29还可以在铜催化下实现高效的N-芳基化反应得到产物32。产物30-32的绝对构型均保持一致。

图3. 合成应用

基于实验结果和已有的文献报道，作者提出了一个可能的自由基介导机理（图4A）。首先，Cu（I）与氧化剂O4发生单电子氧化反应，得到叔丁氧基自由基和Cu（II），随后与烯烃底物和配体生成中间体II；然后，叔丁氧基自由基与R-DHP反应得到亲核性的烷基自由基R•、吡啶V和叔丁氧基负离子；接着，烷基自由基R•对中间体II在烯烃γ-位进行亲核进攻（Wacker type），形成五元环Cu（III）中间体III；最后，中间体III发生分子内的C-N还原消除得到β-内酰胺化合物P-anti。烷基自由基R•也能转移到Cu（II）上得到烷基-Cu（III）中间体VI，随后发生还原消除得到N-烷基化副产物VII。作为可替代的路径，中间体VI的R基团也可以经历对双键的迁移插入过程得到β-内酰胺产物P-syn。经过对产物3的绝对构型进行分析，作者推测该反应经由亲核加成途径进行。

最后，作者使用密度泛函理论（DFT）对该反应的机理进行了详细的研究（图4B）。计算结果表明，中间体Int-30-up，即烯烃的乙基朝上、配体的氧原子O1在AQ面下时，1与Cu（II）和L7生成的配合物最稳定。苄基自由基对中间体Int-30-up的γ位进攻经由过渡态TS1可以得到环金属中间体Int-31-up，其能垒为19.8 kcal/mol。对过渡态TS1的进行弱相互作用分析表明，导向基团喹啉的芳环与配体之间有明显的π-π相互作用，烯基C-H键与配体苯环（绿色标记）之间有C-H/π相互作用。中间体Int-31-up经由过渡态TS2发生C-N键还原消除得到β-内酰胺产物Int-32-up，其能垒仅有4.3 kcal/mol。计算结果与实验结果保持一致。

图4. 机理研究

总结

陈弓、何刚团队使用一价铜作为催化剂、氨基喹啉（IQ）作为导向基团，与BINAPO类膦氧配体结合，实现了极具挑战性的非活化内烯烃的不对称烷基胺化反应。该策略可以应用于其他方法难以实现的复杂手性β-内酰胺化合物的合成。与之前报道的铜催化自由基对端烯加成反应不同的是，铜在烷基自由基对内烯烃加成时就起到了对映选择性调控作用，从而在双键的两端同时引入手性，实现连续碳手性中心的构筑。

该反应为非活化烯烃的不对称烷基化反应提供了新的策略，并拓展了手性膦氧配体在不对称反应中的应用范围。相关工作最近发表在J. Am. Chem. Soc.上，通讯作者为南开大学的陈弓教授、何刚研究员和王浩博士。南开大学博士研究生白子渤为该论文的第一作者。此外，南开大学硕士研究生张衡和本科生虞含锐对该工作的顺利进行也做出了贡献。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21672105, 21421062, 21901127）和中国博士后科学基金（2018M640225，2019T120179）的资助。

Enantioselective Alkylamination of Unactivated Alkenes under Copper Catalysis

Zibo Bai, Heng Zhang, Hao Wang*, Hanrui Yu, Gong Chen*, and Gang He*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.0c12333

导师介绍

陈弓

https://www.x-mol.com/university/faculty/22657

何刚

https://www.x-mol.com/university/faculty/49698