铜催化下炔丙基磺酸酸酯的高对映选择性二氟烷基化反应（铜催化下炔丙基磺酸酸酯的高对映选择性二氟烷基化反应）

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由于氟原子的独特性，含氟化合物在医药、农药和材料科学中具有重要而广泛的应用。因此，近年来发展向有机分子中高效引氟的方法受到了有机合成化学家的广泛关注，并取得了突破性的进展。但是，这些方法主要集中在向芳香化合物中引入含氟基团，对于如何直接不对称构建含氟手性中心却研究的很少。

含氟手性化合物存在于很多医药和农药分子中。目前，合成该类化合物主要从潜手性含氟化合物出发进行合成。从合成的高效性和简洁性来看，直接引氟构建手性中心是更为直接高效的手段。目前，该领域取得了一定的进展，但这些方法主要集中在利用有机小分子或者路易斯酸对以羰基为基础的化合物进行不对称氟烷基化。从化合物的结构多样性来看，采用过渡金属催化的不对称氟烷基化是一种更具有吸引力的策略。因为该策略可以合成结构多样、复杂的含氟手性化合物。但由于含氟试剂与金属催化剂之间的匹配性问题，缺乏合适的催化体系来进行不对称氟烷基化，以至于该领域进展缓慢，存在很大挑战。

图1. 催化不对称氟烷基化。图片来源：Chem

中国科学院上海有机化学研究所张新刚（点击查看介绍）课题组长期致力于过渡金属催化的氟烷基化反应研究（Acc. Chem. Res., 2018, 51, 2264; Nat. Chem., 2017, 9, 918, 点击阅读详细; Nat. Chem., 2019, 11, 948, 点击阅读详细）。2018年,该课题组首次实现了铜催化下炔丙位立体专一性的三氟甲基化和二氟烷基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 3187, 点击阅读详细）。在此工作基础上，他们近期以炔丙基磺酸酯为底物，Cu(I)/PyBox作为手性催化剂，首次实现了铜催化下炔丙位的高对映选择性二氟烷基化。在该反应中，端炔化合物和Cu(I)在碱的作用下形成联烯基铜，其γ-碳是一个较软的亲电试剂（图2）。然而，由于氟原子的强吸电子作用，通常会使氟烷基碳负离子表现为较硬的亲核性，从而使含氟亲核试剂和非氟亲电试剂之间存在软硬不匹配的问题，导致反应不能按预期发生，存在很多副反应。为了解决这一问题，他们选用了二氟烯醇硅醚作为亲核试剂，通过芳环中的π体系与烯醇负离子发生共轭，达到稳定和软化氟碳亲核试剂的作用。与该含氟烯醇硅醚亲核试剂相反，TMSCF₂CO₂Et、TMSCF₂CONEt₂和TMSCF₂H等亲核试剂均不能使反应顺利发生，从而侧面说明了该实验设计的合理性。

图2. 过渡金属催化的对映选择性氟烷基化。图片来源：Chem

该反应具有很好的底物适用性和官能团兼容性，不同烷基取代的炔丙基磺酸酯均能够以良好到优秀的产率和优秀的对映选择性得到含氟化合物（图3）。其中，当烷基取代基为仲烷基时，能够以高达99:1的立体选择性得到手性化合物。不同的二氟烯醇硅醚同样适用于该反应，并以优秀的对映选择性和良好的产率得到产物。

图3. 铜催化下炔丙基磺酸酯的高对映选择性二氟烷基化反应。图片来源：Chem

该反应的实用性还体现在其后续官能团的转化上（图4）。以化合物3d为例，3d可以经氢化和Baeyer-Villiger氧化得到光学纯的手性二氟羧酸酯化合物5c；更为重要的是3d中芳酰基(ArCO)可以在碱性条件下脱除生成炔丙位二氟甲基化合物5a而不发生消旋化。化合物5a可以作为砌块合成各种不同光学纯的手性二氟甲基化合物。值得注意的是，这些手性二氟烷基化合物很难通过常规方法合成，从而进一步说明了该方法的实用性。

图4. 化合物3c和5d的转化。图片来源：Chem

作者同时也对反应机理进行了研究。当用内炔化合物为底物时，反应不能顺利进行，说明端炔对反应至关重要，该反应很可能没有经历氟烷基铜物种的氧化还原过程。进一步研究表明该反应配体的光学纯度和产物的对映选择性存在非线性效应。结合已有文献报道，作者提出该反应可能经历了一个双核铜协同催化的Maarseveen模型（图5）。其中一个铜与端炔生成联烯基铜，另外一个铜与烯醇氧负离子结合。在手性配体的诱导下，烯醇铜从联烯基铜的Si 面进攻，得到S 构型手性化合物。

图5. 可能的反应机理。图片来源：Chem

作者还对二氟烯醇硅醚中的取代基效应进行了研究（图6）。结果显示各种不同电性的取代基对反应没有明显的影响，这也与底物普适性考察时的结果吻合。此外，作者也对底物官能团与炔丙基离去基团之间的碳链长度与反应的对映选择性之间的关系进行了研究（图7）。实验结果显示反应的对映选择性随着底物链长的增加而增加。当底物中官能团与离去基团之间的碳数大于等于两个碳时，反应的对映选择性不再增加，表明底物的碳链长度对反应的对映选择性有很大影响， 从而为烷基化合物的催化不对称反应提供了借鉴。

图6. 取代基效应研究。图片来源：Chem

图7. 炔丙基磺酸酯碳链链长对反应对映选择性的影响。图片来源：Chem

总结

张新刚课题组首次实现了铜催化下炔丙位的高对映选择性二氟烷基化反应。该反应条件温和，官能团兼容性好，可以取得良好到优秀的产率和对映选择性，为合成手性含氟化合物提供了新的策略和高效方法。该方法所得手性含氟化合物可以作为重要砌块进行一系列的转化，在医药和材料中具有潜在的应用价值。这一研究工作在国家自然科学基金委的资助下，由中国科学院上海有机所张新刚课题组高兴博士完成，相关论文发表于Chem。

Copper-Catalyzed Highly Enantioselective Difluoroalkylation of Secondary Propargyl Sulfonates with Difluoroenoxysilanes

Xing Gao, Ran Cheng, Yu-Lan Xiao, Xiao-Long Wan, Xingang Zhang

Chem, 2019, DOI: 10.1016/j.chempr.2019.09.012

导师介绍

张新刚

https://www.x-mol.com/university/faculty/15617

（本稿件来自Chem）