听力受损的康复治疗（听力受损者福音）

我们大多数人都知道有人受到听力损失的影响，但我们可能没有完全意识到听力不足带来的困难。听力损失可导致孤立、沮丧和耳鸣（称为耳鸣）衰弱。

生物技术公司Frequency Therapeutics正在寻求逆转听力损失，不是用助听器或植入物，而是用一种新型的再生疗法。该公司使用小分子对祖细胞（内耳中干细胞的后代）进行编程，以创建允许我们听到的微小毛细胞。

这些图像以粉红色显示了感音神经性听力损失临床前模型中的细胞再生。阴性在左侧，阳性治疗在右侧。

当暴露于大声的噪音时，毛细胞会死亡。Frequency的候选作用物被设计成注射到耳朵中，以再生耳蜗内的这些细胞。在试验中，该公司已经通过言语感知测试（理解言语和识别单词的能力）来改善人们的听力。

"言语感知是改善听力的首要目标，也是我们从实验者那里听到的第一大需求，"Frequency联合创始人兼首席科学官Chris Loose博士说。

在Frequency的第一项临床研究中，该公司发现一些参与者在单次注射后语音感知有了统计学上的显着改善，有些反应持续了近两年。

迄今为止，该公司已经给200多名实验者口服，并在三项独立的临床研究中看到了言语感知的临床意义改善，一些改善在单次注射后持续了近两年。另一项研究未能显示与安慰剂组相比听力有所改善，但该公司将其归因于试验设计中的缺陷。

现在，Frequency正在招募一项124人的试验，初步结果将于明年初公布。已经很高兴能够通过临床试验帮助人们改善听力。他们还认为，他们正在为解决一个影响美国4000多万人以及全球数亿人的问题做出重要贡献。

"听觉是如此重要的感觉;它将人们与他们的社区联系起来，并培养了一种认同感，"卡普说。"我认为恢复听力的潜力将对社会产生巨大影响。

与鸟类和两栖动物不同，哺乳动物无法恢复失去的听力。在人类中，负责检测声音并将这些信号传递到大脑的内耳细胞在发育的早期阶段形成，如果由于疾病，受伤或衰老而丢失，则无法替换。

在研究小鼠时，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们已经确定了两种信号分子，它们是内耳一部分（称为耳蜗）正常发育所必需的。没有这两个信号，胚胎不能产生足够的细胞，最终组成成年耳蜗，导致耳蜗管缩短和听力受损。

该研究在线发表在eLife杂志上，有助于理解内耳发育，这是朝着能够恢复失去的听力的目标迈出的第一步。

"为了最终能够恢复听力，我们希望能够再生耳蜗的感觉毛细胞，"资深作者David M. Ornitz博士说，医学博士。"例如，如果鸟类和鱼类的内耳受损，内耳中的细胞自然会变回能够取代感觉细胞的祖细胞。但哺乳动物更复杂，在更广泛的声音范围内具有更好的听觉。然而，人们认为，为了换取更好的听力，我们已经失去了再生感觉毛细胞的能力。

内耳的毛细胞接收声音振动并将这些信号传递到大脑。当这些毛细胞受损时，就会发生听力损失。

根据这项新研究，FGF9和FGF20向它们的受体发送信号，这些受体位于发育中的感觉细胞周围的附近细胞中。通过向这些周围细胞发出信号，FGF9和FGF20促进感觉祖细胞的生长。这种信号传导激活了一个反馈回路，有助于指导耳蜗的正常发育。根据Ornitz和Huh的说法，未来的工作重点是识别反馈机制中涉及的分子。

"我们发现FGF信号对形成耳蜗有启发性，"Ornitz说。"这些FGF信号告诉周围组织产生一个因素，我们还不知道这个因素是什么，但我们知道它调节祖细胞生长。能够生长祖细胞，或指导可以成为祖细胞的细胞生长，是恢复听力的关键之一。

"Cochlear progenitor number is controlled through mesenchymal FGF receptor signaling." DOI: dx.doi.org/10.7554/eLife.05921

来自南加州大学干细胞实验室Neil Segil的科学家已经确定了内耳感觉细胞再生的天然屏障，这些感觉细胞在听力和平衡障碍中丢失。克服这一障碍可能是将内耳细胞恢复到新生儿样状态的第一步，该状态已准备好再生，正如发表在《发育细胞》上的一项新研究中所描述的那样。

"永久性听力损失影响了超过60%的达到退休年龄的人口，"干细胞生物学和再生医学系教授Segil说。"我们的研究提出了新的基因工程方法，可用于引导胚胎内耳细胞中存在的一些相同的再生能力。

在内耳中，听觉器官（即耳蜗）包含两种主要类型的感觉细胞："毛细胞"，具有接收声音振动的毛发状细胞突起;以及所谓的"支持细胞"，它们起着重要的结构和功能作用。

当脆弱的毛细胞因大声喧哗而受损时，由此导致的听力损失在老年哺乳动物中是永久性的。然而，在生命的最初几天，实验室小鼠保留了支持细胞通过称为"转分化"的过程转化为毛细胞的能力，从而可以从听力损失中恢复过来。到一周大时，老鼠会失去这种再生能力——人类也可能在出生前就失去了这种再生能力。

皮质细胞的器官是内耳的听觉器官，包含一排排被支持细胞（蓝色）包围的感觉听觉细胞（绿色）

基于这些观察结果，研究者仔细研究了导致支持细胞失去转分化潜力的新生儿变化。

在支持细胞中，指示转分化进入毛细胞的数百个基因通常被关闭。为了打开和关闭基因，身体依赖于激活和抑制分子来装饰称为组蛋白的蛋白质。为了响应这些被称为"表观遗传修饰"的装饰，组蛋白将DNA包裹到每个细胞核中，控制哪些基因通过松散地包裹和可访问来"打开"，哪些基因通过紧密包裹和不可接近而"关闭"。通过这种方式，表观遗传修饰调节基因活性并控制基因组的涌现特性。在新生小鼠耳蜗的支持细胞中，科学家们发现毛细胞基因被缺乏激活分子H3K27ac和抑制分子H3K27me3的存在所抑制。然而，与此同时，在新生小鼠支持细胞中，毛细胞基因被保持"准备"，通过存在不同的组蛋白修饰，H3K4me1来激活。在支持细胞与毛细胞的转分过程中，H3K4me1的存在对于激活正确的基因以进行毛细胞发育至关重要。

不幸的是，随着年龄的增长，耳蜗的支撑细胞逐渐失去H3K4me1，导致它们退出启动状态。然而，如果科学家添加了一种药物来防止H3K4me1的损失，那么支持细胞仍然暂时为转分化做好准备。同样，来自前庭系统的支撑细胞，自然维持H3K4me1，仍然为转分化进入成年期做好准备。

"我们的研究提出了使用治疗物，基因编辑或其他策略进行表观遗传修饰的可能性，这些修饰利用内耳细胞的潜在再生能力作为恢复听力的一种方式，"Segil说。"类似的表观遗传修饰也可能被证明对其他非再生组织有用，例如视网膜，肾脏，肺和心脏。

Enhancer decommissioning imposes an epigenetic barrier to sensory hair cell regeneration, Developmental Cell (2021). DOI: 10.1016/j.devcel.2021.07.003

期待相关研究可以早日上市，光污染已经导致我们视力受损，声污染也不容小觑！