阿尔茨海默症蛋白质是如何形成的（化学家揭示tau蛋白是如何形成阿尔茨海默病的脑缠结的）

阿尔茨海默病的标志之一是大脑中存在的神经原纤维缠结。这些由tau蛋白构成的缠结损害了神经元的正常功能，并可能导致细胞死亡。麻省理工学院化学家的一项新研究揭示了两种类型的tau蛋白，即3R和4R tau，是如何混合在一起形成这些缠结的。研究人员发现，这些缠结可以以一种几乎随机的方式“招募”大脑中的任何tau蛋白。研究人员说，这一特点可能有助于阿尔茨海默病的流行。

“无论现有丝的末端是3R还是4R tau蛋白，该丝可以招募环境中的任何tau版本，以添加到生长的丝上。”麻省理工学院化学教授Mei Hong说：“对于阿尔茨海默病的tau结构来说，具有这种随机纳入任一版本蛋白质的特性是非常有利的。”

Hong是这项研究的资深作者，该研究最近发表在《自然通讯》杂志上。麻省理工学院的研究生Aurelio Dregni和博士后Pu Duan是该论文的主要作者。

在健康的大脑中，tau的功能是作为神经元中微管的稳定剂。每个tau蛋白由三个或四个“重复”组成，每个重复由31个氨基酸残基组成。3R或4R tau蛋白的异常版本可导致各种疾病。

由重复性头部创伤引起的慢性创伤性脑病与3R和4R tau蛋白的异常积累有关，与阿尔茨海默病相似。然而，大多数涉及tau蛋白的其他神经退行性疾病的特点是3R或4R蛋白的异常版本，但不是两者都有。

在阿尔茨海默病中，tau蛋白开始形成缠结，以应对干扰其正常功能的蛋白质的化学修饰。每个纠结由3R和4R tau蛋白的长丝组成，但不知道这些蛋白是如何在分子水平上结合产生这些长丝的。

Hong和她的同事考虑的一种可能性是，这些细丝可能是由许多3R tau蛋白或许多4R tau蛋白的交替块组成。或者，他们假设，3R和4R tau的单个分子可能交替出现。

研究人员开始使用核磁共振光谱来探索这些可能性。通过用可以用核磁共振检测的碳和氮同位素标记3R和4R tau蛋白，研究人员能够计算出每个3R tau蛋白后面有一个4R tau，以及每个4R tau后面有一个3R tau蛋白的概率。

为了生产他们的细丝，研究人员首先从阿尔茨海默病患者的死后大脑样本中提取异常的tau蛋白。这些"种子"被添加到含有相同浓度的正常3R和4R tau蛋白的溶液中，这些蛋白被“种子招募”来形成长丝。

令研究人员惊讶的是，他们的核磁共振分析显示，这些3R和4R tau蛋白在这些种子丝中的组装几乎是随机的。一个4R tau蛋白大约有40%的可能被一个3R tau蛋白跟随，而一个3R tau蛋白有50%多一点的可能被一个4R tau蛋白跟随。总的来说，4R蛋白占阿尔茨海默病tau丝的60%，尽管可用的tau蛋白池在3R和4R之间平均分配。在人类的大脑中，3R和4R的tau蛋白的数量也大致相等。

Hong说，这种类型的组装，研究人员称之为"流畅的分子混合"，与只涉及4R或3R tau蛋白的疾病相比，可能有助于阿尔茨海默病的流行。

她说：“我们的解释是，这将有利于有毒的阿尔茨海默氏病tau构象的传播和增长。”

与宾夕法尼亚大学医学院的合作者（由Virginia Lee教授领导）合作，研究人员表明，他们在实验室中生成的tau丝的结构与在人类阿尔茨海默病患者身上看到的非常相似，但它们并不像完全由正常tau蛋白生长的丝。

他们生成的tau丝也复制了阿尔茨海默病缠结的毒性作用，在实验室培养皿中生长的小鼠神经元的树突和轴突中形成聚集物。

目前的论文主要关注的是这些细丝的刚性内部核心的结构，但研究人员现在希望进一步研究从这一核心延伸出来的更软的蛋白段的结构。 Hong说：“我们想弄清楚这种蛋白质是如何从健康和内在无序的状态变成阿尔茨海默病大脑中这种有毒的、错误折叠的和富含β-片的状态。”