mds骨髓增生异常综合征原因（骨髓增生异常综合征）

血液学与免疫学联系密切，免疫损伤可累及骨髓内的造血前体细胞而发生血液系统疾病，既往文献多有报道，MDS患者常并发自身免疫性疾病，以类风湿关节炎、溃疡性结肠炎常见；并认为自身免疫性疾病是MDS预后不良的因素，其病人中位生存期缩短，但转白率并不增加随着对MDS发病机制的深入研究，发现MDS的发病过程中有多种免疫细胞的异常改变；而且临床观察和实验证明MDS骨髓衰竭是和T细胞调控的免疫过程相关，部分病例免疫抑制剂治疗能有效提高血细胞数，下面我们就来说一说关于mds骨髓增生异常综合征原因?我们一起去了解并探讨一下这个问题吧!

mds骨髓增生异常综合征原因

血液学与免疫学联系密切，免疫损伤可累及骨髓内的造血前体细胞而发生血液系统疾病，既往文献多有报道，MDS患者常并发自身免疫性疾病，以类风湿关节炎、溃疡性结肠炎常见；并认为自身免疫性疾病是MDS预后不良的因素，其病人中位生存期缩短，但转白率并不增加。随着对MDS发病机制的深入研究，发现MDS的发病过程中有多种免疫细胞的异常改变；而且临床观察和实验证明MDS骨髓衰竭是和T细胞调控的免疫过程相关，部分病例免疫抑制剂治疗能有效提高血细胞数。

1 T淋巴细胞异常

1.1 T细胞数量异常：

MDS患者骨髓和外周血总T细胞绝对值减低，尤其以CD4 细胞绝对值更低，CD8 细胞绝对值与正常人相比也减低，但CD8 细胞比例升高而CD4 细胞比例下降,CD4 /CD8 比值降低。其中RAEB比RA、RAS异常更明显。

1.2 T细胞存在成熟障碍：

MDS患者骨髓增殖期细胞中较成熟T细胞减少，早期T细胞较多；随着RA向RAEB或RAEB-T进展，较早期髓系抗原CD13、CD33及干/祖细胞抗原CD34、HLA-DR的表达升高，同时伴有成熟T淋巴细胞抗原CD3表达降低，说明随着病情演变，MDS患者的T细胞成熟障碍逐渐加重。

1.3Ｔ细胞克隆形成：

MDS造血干细胞通过释放危险信号或抗原性改变而活化Ｔ细胞，引起Ｔ细胞克隆性增殖，最终导致自身免疫性Ｔ细胞抗骨髓免疫应答，使处于不同分化阶段的正常与异常克隆造血细胞直接被CD8 CTL抑制，可能MDS细胞对此种免疫损伤耐受较正常细胞强，因而异常免疫环境构成的生存压力有利于MDS细胞克隆性增殖。Barrett等运用PCR技术在MDS患者中检测到自身免疫过程的特征性改变—高频率的Ｔ细胞受体（TCR）Ｖβ基因的偏移/TCRＶ～β序列的重排,提示克隆性Ｔ细胞亚群的持续存在。在使用ATG治疗前后分别对MDS患者Ｔ细胞克隆性进行检测,治疗前检测到TCRV～β序列的重排,治疗无效者Ｔ细胞克隆性仍然存在,而治疗有效的患者则未能检测到TCRV～β序列的重排,提示Ｔ细胞克隆性在缓解患者中减少或消失。免疫抑制治疗后或去除骨髓CD3 /CD8 T淋巴细胞后，TCRVβ基因分布恢复正常，CSF-GM产率明显增加。Matsutani等通过对TCRα链,β链分析发现,在MDS患者中分别有TCR ADV14S1/BV5S2,AV21S1/BV21S4,和AV2S2/BV7S2片断的明显增多。在各自高表达CD3克隆中发现独特序列,提示外周血CD8 细胞的单克隆或寡克隆扩增,表明这些克隆性增生的Ｔ细胞在MDS发病中发挥了重要作用。Krejlova等研究发现，MDS中所有的RAEB-T患者中，T细胞是单克隆或寡克隆的，绝对无多克隆性。而绝大多数其他的亚型中（RAS除外），T细胞以多克隆形成能力占优势。提示T细胞的寡克隆和单克隆形成能力可能与疾病不良进展相关。

1.4 T细胞功能的改变：

越来越多的证据表明，MDS的发病与活化Ｔ细胞的关系密切。因为只有激活的Ｔ细胞才能发挥免疫介导及造血调控作用。苏雁华等证实，MDS患者体内活化的Ｔ细胞增多,主要表现为CD8 CD25 和CD8 HLA-DR Ｔ细胞(活化的抑制性Ｔ细胞)增多。这些活化的Ｔ细胞可能通过其分泌的细胞因子而影响造血细胞的分化和成熟,导致MDS的发病。进一步的相关性分析表明，活化的抑制性Ｔ细胞与血红蛋白含量呈高度负相关,即活化的抑制性Ｔ细胞水平越高,血红蛋白含量越低。因此作者认为由于体内活化Ｔ细胞的变化,造成淋巴因子的分泌失衡,可能产生过量的造血抑制性淋巴因子,从而参与了MDS的发病过程。

CD28为T细胞的表面标记物之一，CD28与其配体结合使T细胞活化，一旦T细胞表面不表达CD28，T细胞将处于无能状态。在MDS患者中也存在细胞因子分泌失调。Kook等发现12例MDS患者CD8 CD28-T细胞明显高于对照组，证实其CD8 细胞数量及功能异常，T细胞免疫功能及杀伤肿瘤细胞功能减低，从而导致骨髓造血调控减弱，易向白血病转变，T细胞数及其功能减低者生存期短[13]。国内研究证实MDS高危组病人CD4 CD28 细胞明显减少。提示此组病人存在CD4表达的无能。T早期激活抗原CD69、HLA-DR在MDS低危组患者表达均明显增强，推测可能是机体的免疫系统对MDS异常克隆的反应，而高危组CD69、HLA-DR表达并不增高，但伴有CD3细胞数量的减少，提示随着疾病的进展T细胞亚群出现功能的异常或机体免疫力的下降。

1.5 T细胞分泌功能异常：

由于Ｔ细胞亚群变化,导致细胞因子分泌失调,产生过量的造血负调控因子,从而抑制骨髓造血功能。Kitagawa等发现79%(11/14)MDS患者细胞因子TGFβmRNA过度表达,42%患者IFN-αmRNA高表达,正常对照中则无该现象。因而,这些与免疫相关的细胞因子的异常增高,导致造血细胞过度凋亡,以及增生分化障碍,从而引起病态造血和血细胞减少。

IL-2是由活化T细胞分泌的细胞因子，可以促进T细胞的增殖分化和成熟，促进CTL对自体肿瘤细胞特异性杀伤作用，能够刺激NK/LAK细胞增殖，改善造血。MDS患者血清中sIL-2R水平明显高于正常对照，而且血浆中sIL-2R水平与骨髓中原始细胞数量成明显正相关，与CD8 、CD3-CD16 、CD3-CD56 细胞绝对值呈负相关，与NK、LAK细胞的能力呈负相关。sIL-2R与mIL-2R竞争性结合IL-2，使IL-2不能与T细胞单核细胞上的受体结合，激活NK/LAK细胞的能力下降，表现为细胞免疫功能降低，恶性克隆细胞异常增生。有学者发现MDS患者骨髓上清液和血清中的TNF-α和IFN-γ增高,这些负调控因子在体外可抑制红系、粒系等造血。进一步研究表明, 增多的TNF-α产生于CD4 CD45RO 、CD8 CD45RO 淋巴细胞, 增多的IFN-γ产生于CD4 CD45RO 、CD8 CD45RO 、CD8 CD45RA 淋巴细胞,但均以CD8 CD45RO 细胞为主；应用RT-PCR技术测定BMMNC的凋亡基因Fas的mRNA水平表明，MDS患者Ｔ淋巴细胞产生的IFN-γ与Fas mRNA存在相关性,而TNF-α与Fas mRNA相关性不强。研究证明MDS患者的细胞免疫功能亢进或紊乱,骨髓内活化Ｔ细胞增多,尤其是活化的抑制性Ｔ细胞增多,在微环境中产生高度抑制性淋巴因子,参与了MDS免疫损伤机制；而且增多的IFN-γ主要来自于Ｔ淋巴细胞。由于TNF-α和IFN-γ主要介导细胞免疫，据此推断MDS中增高的CD4 和CD8 细胞分别以与细胞免疫有关的Th1和TC细胞为主。

1.6 Th细胞的变化

Ｔｈ细胞平衡改变与许多肿瘤和自身免疫性疾病的发生发展相关联。国内学者用流式细胞术检测21例MDS患者骨髓Th细胞亚群数量和比例改变及异常核型细胞与Th1细胞的比例,评价MDS与Th1细胞的相关性。结果：MDS患者骨髓Th1细胞减少,Th1/Th2比例明显降低(P<0.01)。结论：MDS患者T细胞免疫异常,Th1细胞与Th2细胞比例失衡,抗肿瘤细胞免疫中起主要作用的Th1细胞减少；随着骨髓Th1细胞数量下降,MDS逐渐向白血病进展。国内学者也对MDS患者Th进行了检测，结果：Th1细胞高于正常对照组（P<0.05），体内的Th细胞向Th1细胞漂移，产生过多地造血抑制因子如IFN-γ、TNF-β等。Th2、Tc1、Tc2细胞与正常对照组相比无显著差异（P>0.05）；CD4 CD45RO 细胞的百分率和Th1细胞的百分率呈正相关，CD4 CD45RA 细胞的百分率和Th1细胞的百分率呈负相关，而和Th2、Tc1、Tc2的百分率无明显的相关性。结论：MDS患者存在由Th1/Th2细胞因子网络的失衡以及过多地造血抑制因子，且这些因子主要来源于T淋巴细胞。

1.7γδT细胞

γδＴ约占正常人外周血淋巴细胞总数的3-10%。其表面表达CD3分子，绝大多数不表达CD4及CD8分子，一小部分表达低水平的CD8，而CD4 的γδＴ细胞十分罕见。γδT做为机体的第一道免疫防御屏障,能清除病原微生物及自身衰老的组织细胞,并且对肿瘤细胞具有高效细胞毒功能；同时还具有免疫调节和参与造血的作用。γδＴ细胞的细胞毒活性主要由穿孔素/颗粒酶介导,另外Fas/FasL诱导的凋亡可能也起作用。γδＴ细胞对肿瘤细胞的细胞毒活性不受MHC限制。在初次免疫应答时，γδT细胞根据不同的病原体刺激产生不同种类的细胞因子来影响Th1和Th2细胞的分化成熟，并可能以此来控制免疫应答反应的类型。国内学者实验证实γδＴ细胞及其培养上清能刺激自体骨髓造血集落的形成;其培养上清中可检出IFN-γ、TNF、IL-8等细胞因子，由于IL-8能迅速动员骨髓造血祖细胞和多能干细胞而促进造血。故分析γδＴ细胞能分泌一系列具有不同效应的造血调控因子，并且有可能通过分泌IL-8参与γδＴ细胞对机体造血调节。也有报道认为γδＴ细胞抑制造血。Maciejewski等发现,再障患者的外周血γδＴ细胞较正常对照明显升高(平均值为11 3%),通过治疗处于缓解状态的患者γδＴ细胞比例则有所下降。患者外周血和骨髓γδＴ细胞常被异常激活,HLA-DR CD8 细胞较正常人明显升高,而经过免疫抑制治疗处于恢复期的重型再障患者,HLA-DR CD8 细胞则下降,故认为γδＴ细胞抑制造血。

1.8 NKT细胞的异常

Vα24NKT细胞是免疫细胞中一个具有特定表面标志的亚群。它们既表达NK细胞的表面标志，又表达T细胞的表面标志。多数为CD4 和DNNKT细胞,高表达TCRVα24、Vβ11、CD3、CD161,低表达CD56。Vα24 NKT细胞活化后能迅速分泌大量的IFN-γ和IL-4,参与调节Th1/Th2免疫反应的平衡；同时还能分泌TNF-α、Perforin、FasL、TRAIL,杀伤肿瘤细胞；并能进一步激活在天然免疫中起重要作用的NK细胞、CD8 T细胞等效应细胞扩大免疫杀伤效应,发挥保护性免疫功能。此外，Vα24 NKT细胞能强有力地杀伤负载有α-GalCer的肿瘤细胞[25a],提示Vα24 NKT细胞可以对肿瘤细胞进行选择性的杀伤。MDS存在NK细胞功能的异常，主要表现为NKT细胞功能的活化；然而，ＮＫＴ细胞的过度活化可能导致某些自身免疫性疾病的发生，有报道在系统性红斑狠疮和多发性硬化症中有时出现循环性的双阴性ＮＫＴ细胞数目的增多[25b]。但关于NKT细胞的活化与MDS发病之间的关系未见报道。

2 NK细胞

NK细胞是非MHC限制的天然免疫淋巴细胞，通过与活化受体结合，直接发挥溶解肿瘤细胞的能力，在肿瘤免疫中发挥重要作用。研究证实MDS低危组病人NK细胞数量无明显异常，高危组病人NK细胞数量明显减少，而且抗体依赖的细胞毒作用、IL-2激活杀伤细胞(LAK)中CD3-CD56 细胞的比例和细胞毒性以及产生IFN-α的能力均下降，并且这种毒性的降低与活化受体的低表达和抑制受体的高表达无关，提示NK的细胞毒性下降可能构成了一个肿瘤逃逸的机制。

3 B淋巴细胞异常

Hambin等观察到有些MDS患者存在自身抗体和单克隆γ免疫球蛋白病，提示MDS存在B细胞活化并与其体液性自身免疫性过程有关，其实验室表现为多种免疫蛋白水平升高和多种自身抗体产生，是MDS合并自身免疫现象或自身免疫病的病理基础之一。Okada等研究证实，MDS患者中B淋巴细胞产生抗体的同时，其IL-6、IL-10等细胞因子的产生能力也明显增高。杨隽等[14]证实低危组病人B细胞的数量明显低于正常对照组，而高危组病人中无明显差异，这提示低危组病人可能存在有体液免疫的异常。

4 DC

树突状细胞（DC）是惟一能激活初始型T细胞的抗原提呈细胞，在激发和调节免疫应答中起着重要作用。不成熟DC受抗原刺激而成熟，CD86、HLA-DR、黏附分子等表达上调，进而调节Th细胞，产生Th1类或Th2类细胞因子。按其来源分为髓系DC（DC1）和淋巴系DC（DC2）。DC1表面标志为Lin-HLA-DR CD11c ，同时表达髓系抗原CD33、CD13、CD11c，经TNF-α或CD40L刺激后成熟产生大量IL-12，促使Th0细胞向Th1细胞分化，介导细胞免疫应答；DC2表面标志为Lin-HLA-DR CD123 ，缺乏髓系抗原表达，诱导Th2细胞分化，介导体液免疫应答。但是随着对DC研究的深入，发现DC不但可以启动免疫反应，同时也能负向调控免疫反应。DC负向调控免疫反应有多种机制，包括诱导Ｔ细胞失能、使免疫反应偏移、诱导调节性Ｔ细胞的形成及促使活化的Ｔ细胞凋亡。DC在静息状态下的免疫负向功能使机体达到免疫自稳，但是DC的负向调控功能也会被各种病原体和肿瘤所利用而达到免疫逃逸。在各种病理条件下，如慢性感染、肿瘤发生时，体内的DC会被逐渐“驯化”成具有免疫抑制功能的DC，从而加剧病情。Micheva等比较MDS和健康人的CD34 细胞分化DC的能力以及外周血DC的亚型发现，与正常人相比，MDS患者CD34 细胞分化DC的能力下降，且外周血髓样DC和淋巴样DC的比例均显著低于健康对照。对MDS患者（4例RA、4例RAEB）外周血单个核细胞来源的DC进行体外培养发现：DC表达的CD1a、CD54、CD80 and MHC II 类分子较健康对照组明显减低，混合淋巴细胞反应能力也低于健康对照组。此外，MDS患者DC受体介导的内吞能力下降，同时，荧光原位杂交和免疫表型证实此类DC有相同恶性克隆的细胞遗传学异常。作者认为MDS患者DC数量的降低以及抗原摄取和提呈方面的缺陷，引起细胞免疫功能低下，是MDS恶性克隆增殖的机制之一。

综上所述，MDS的发病与免疫异常关系密切，其发病不仅与免疫细胞的数量改变有关，而且还与其结构的变化（异常克隆）和功能的异常（包括异常活化及异常分泌）有关。

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唐旭东简介：中医药传承博士后，中西医结合临床专业博士学位，中国中医科学院西苑医院血液科副主任医师，合作导师麻柔主任医师。主要研究放向:再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征，血小板减少症；白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤等恶性肿瘤化疗的中药解毒增效治疗。

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