如何避免免疫治疗出现严重副反应（免疫治疗这个不良反应）

嗜血综合征

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。由于该病缺乏特异性临床表现，因此容易误诊、漏诊，并且该病预后极差，致死性极高，未经治疗的中位生存时间不超过2个月。

近年来，许多研究证实，免疫治疗对于恶性肿瘤的疗效较好，因而在临床应用越来越广泛，截止目前国内已经有10余种PD-1/PD-L1获批应用于临床。但是，免疫治疗不良反应（irAE）的处理成为临床医生棘手的问题，尤其是罕见的不良反应。比如，免疫治疗引起噬血细胞综合征，已经被多个国家警示，其中涉及的药物主要有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替丽珠单抗及伊匹木单抗等。

早在2019年6月24加拿大卫生部官网发布消息，警示纳武利尤单抗和伊匹木单抗单独或联合用药引起的风险。当时加拿大卫生部收到1例发生在加拿大的纳武利尤单抗与伊匹单抗联合用药后发生噬血细胞综合征的报告，该例报告被评估为严重报告，患者死亡。随后加拿大卫生部还分析了21例使用纳武利尤单抗、伊匹单抗（单独使用或联合使用）后发生噬血细胞综合征的国际病例，所有报告都被评估为严重报告，其中6例死亡。加拿大卫生部无法确认纳武利尤单抗、伊匹单抗的使用是否为患者死亡的原因。加拿大卫生部还分析了已有的科学和医学文献，文献分析结果表明，PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗）的使用和HLH的发生之间可能存在关联。综合所有信息加拿大卫生部评估认为，单独或联合使用纳武利尤单抗和伊匹单抗与噬血细胞综合征可能存在关联。

日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）也宣布，纳武利尤单抗的产品说明书应做修改，在不良反应项下增加噬血细胞综合征、溶血性贫血以及粒细胞缺乏症。在发文前的三个财政年度中，日本共报告10例发生噬血细胞综合征的病例，其中3例无法排除与用药的因果关联性，基于对已有证据的评估结果， MHLW及PMDA认为有必要修改纳武利尤单抗的产品说明书。此外， MHLW和PMDA还宣布，帕博利珠单抗的产品说明书应做修改，在不良反应项下增加噬血细胞综合征以及粒细胞缺乏症。在发文前的三个财政年度中，日本共报告9例发生噬血细胞综合征，在9例发生噬血细胞综合征的病例中，其中7例无法排除与用药的因果关联性，有1例死亡报告，该例患者与用药的因果关联性不成立。基于该证据的评估结果， MHLW及PMDA认为有必要修改帕博利珠单抗的产品说明书。

噬血细胞综合征分为原发性和继发性两大类，本文主要对继发性相关的嗜血细胞综合征进行总结。

继发性噬血细胞综合征通常是由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，通常无已知的HLH致病基因缺陷及家族史。目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景。其中恶性肿瘤相关的噬血细胞综合征常见于血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关噬血细胞综合征最常见，尤以自然杀伤（natural killer，NK）细胞和T细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。治疗肿瘤的手段包括器官和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫治疗等也可诱发噬血细胞综合征。

目前诊断噬血细胞综合征诊断主要依据2004年国际组织细胞协会的修订标准，诊断标准如下：

符合以下两条标准中任何一条时可以诊断噬血细胞综合：

（1）分子诊断符合HLH：存在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等病理性突变。

（2）符合以下8条指标中的5条或以上：

①发热：体温＞38.5 ℃，持续＞7 d；

②脾大；

③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白＜90 g/L（＜4周婴儿，血红蛋白＜100 g/L），血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；

④高甘油三酯（TG）血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯＞3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原＜1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；

⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象（噬血现象不是HLH诊断的必要条件）；

⑥NK细胞活性降低或缺如（降低是指NK细胞杀伤靶细胞的功能下降，不能以NK细胞的比例或数量减少来代替）；

⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；

⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高（国际组织细胞协会曾定义为sCD25水平≥2 400 U/ml。据国内协作组和梅奥医学中心的研究结果推荐：sCD25水平≥6 400 pg/ml可以作为诊断指标之一）。

中枢神级系统受累可为噬血细胞综合征首发临床表现：

（1）症状/体征：表现为精神和（或）神经系统症状（如易激惹、意识改变、癫痫、惊厥、脑膜刺激征、共济失调、偏瘫等）；

（2）中枢神经系统影像学异常：头颅MRI提示脑实质或脑膜异常；

（3）脑脊液（CSF）异常：脑脊液细胞增多和（或）蛋白质升高。

噬血细胞综合征患者出现上述一项或多项异常时，需考虑诊断CNS-HLH。所有疑似CNS-HLH的患者都建议进行头颅影像学检查和腰椎穿刺脑脊液检测。

噬血细胞综合征临床诊断路径

① 当患者出现临床上无法解释的持续发热，血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑HLH的可能

② 铁蛋白≥500 μg/L成为HLH的诊断标准之一，建议对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白水平，如其显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义，应即刻开展HLH确诊相关的检测。

③ 确诊标准：同上述诊断标准。

诊断流程

当患者出现不明原因的持续发热，外周血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应怀疑HLH的可能。疑似HLH患者建议按以下流程进行诊断，见图1。符合HLH诊断标准患者，及早进行病因筛查，指导后续治疗。

噬血细胞综合征诊断路径图

噬血细胞综合征治疗，详见：中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）下载途径：① 关注邱立新医生；② 消息框回复：HPS

目前临床上使用PD-1/PD-L1的患者越来越多，当患者出现临床上无法解释的持续发热，血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时，不要忽略了这个严重的不良反应-噬血细胞综合征。

参考：

1.https://www.pmda.go.jp/files/000233335.pdf#page=20

2.WHO Pharmaceuticals Newsletter

3.中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）

声明：本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

,