冷球蛋白血症见于什么病（寒冷时节想起了它）

随着天气转冷，因为关节疼痛来寻求医生帮助的人也逐渐增多。这时有一个疾病应该被风湿科医生想到----冷球蛋白血症。

冷球蛋白血症是什么病？

一，历史与定义

1966年Meltzer 和 Franklin描述了一大类独特的疾病。病人表现为皮肤紫癜、关节痛、虚弱、肾小球肾炎；部分病人出现急性肾衰、死亡。作者认为跟「低温下沉积的人血球蛋白」有关，自此开启了冷球蛋白血症的研究。

当低于37°时发生沉淀，在37°时则恢复溶解状态，是为遇冷可逆性沉淀的人血免疫球蛋白------我们叫它为冷球蛋白。当冷球蛋白引发疾病时，我们叫它冷球蛋白血症。该术语常跟冷球蛋白血管炎、冷球蛋白血综合征互换。其实为同一个意思。

1975年Brouet 和他的同事们根据「低温下沉积的人血球蛋白」的生物学特征做了分类；援引他的框架，目前分类如下：

• I型冷球蛋白血症：主要是单克隆免疫球蛋白。最常见IgG和IgM，少数为IgA和或游离轻链。主要是血液病相关。该类型最少见。
• II型冷球蛋白血症：具有类风湿因子活性的单克隆IgM跟多克隆IgG的组合。最常见原因是丙肝病毒感染。其他病因，如乙肝、HIV、系统性红斑狼疮、干燥综合征、淋巴增生类疾病也可以导致。另有部分原因不明的「原发性」冷球蛋白血症。
• III型冷球蛋白血症：多克隆IgG(所有亚型）和多克隆IgM的混合。最常见继发与自身免疫性疾病（尤其是系统性红斑阿狼疮、干燥综合征）；但也有相当部分是感染所致，其中主要是丙肝。

必须指出，实际上此类性质的蛋白可以在很多炎症性疾病检测出（精确测量技术下），但它们并没有引发疾病。所以不能叫冷球蛋白血症。只有引发疾病状态时才能叫冷球蛋白血症。

人血球蛋白在温度偏低下沉淀，此为冷球蛋白

二，病因

多种病因都可以带来冷球蛋白血症。比如，

• 病毒感染：丙肝、乙肝、HIV、EBV病毒、巨细胞病毒等
• 细菌感染：亚急性感染性心内膜炎、莱姆病、急性链球菌感染、梅毒、Q热等
• 真菌、寄生虫：球孢子菌、黑热病、疟疾等
• 血液病：Waldenström巨球蛋白血症、淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、冷凝集素病等
• 风湿病：干燥综合征、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性胆管炎等

需注意的是，血液病主要是引发I型冷球蛋白血症。它有自身相对独特的临床症状、转归。风湿科医生主要是面对的是混合型冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia），即II型、III型。它们主要是由丙肝感染所致。少数是乙肝、原发性（即不明原因）或其他病因所致。

有意思的是，在明确继发与丙肝病毒感染前，这类病变一直被看做是原发性的（essential）。

1974年Golafield 首先报告输血后非甲非乙型肝炎。但当时未能确定病原体。1989年美国科学家迈克尔·侯顿(Michael Houghton)和他的同事们利用分子生物学方法，找到了病毒的基因序列，克隆出了丙肝病毒，并命名本病及其病毒为丙型肝炎 （Hepatitis C）和丙型肝炎病毒（HCV）。

不久就确定原本以为「不明原因」的Essential Cryoglobulinemia (「原发性」冷球蛋白血症）大多是继发与丙肝病毒感染。在今天，虽然仍有一定比例不明原因的「原发性」冷球蛋白血症，但已经比过去大大减少。

丙肝是导致混合冷球蛋白血症的主要病因

三，流行病学与症状特征

冷球蛋白血症由于涉及多个病因，多种临床综合征。所以目前并无确信的发病率、患病率数据。一般发现常发生在45岁--65岁。

1，I型冷球蛋白血症

约一半是由Waldenström巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤所致。很显然其发病率明显偏低。而它主要引发「高黏滞综合征」。即表现为：头晕、头痛、脑卒中、意识模糊；伴随的其他症状主要是来自原发疾病。

2，混合型冷球蛋白血症

混合型冷球蛋白血症里70%--90%是丙肝感染所致。其患病率跟丙肝流行情况相关。约12%--50%慢性丙肝病人血液里测出冷球蛋白，但有冷球蛋白血症的只约不到5%。而冷球蛋白血症病人里约80%呈现Meltzer三联症（Meltzer's triad）：皮肤紫癜--关节痛--虚弱。

混合型冷球蛋白血症的临床症状包括：

• 皮肤改变：对称性紫癜样改变，可有色素沉积。遇冷发绀、荨麻疹；也有疱疹、溃疡、雷诺现象等。
• 关节痛：手、膝关节受累；远端小关节受累多见。疼痛可因遇冷而加重。
• 肌痛、乏力：常跟关节痛一起出现。
• 胃肠道：胃肠道小血管炎可以引发剧烈腹痛、肠梗阻，甚至死亡。不过发病率不高。
• 肾脏：出现蛋白尿、血尿等肾小球肾炎表现。严重者可导致肾病综合征、急性肾衰。大部分伴有高血压。
• 神经系统：周围神经受累。出现感觉异常，比如皮肤烧灼痛、针刺痛、虫咬感、麻木感；运动神经受累出现无力、腱反射减退甚至消失。少数有中枢神经受累引发出血、脑卒中。通常「感觉异常」更多、更重，而「运动神经」受累相对少、也没那么重。
• 肝脏：主要是原发病因累及肝脏所致。严重者可肝硬化。
• 肺脏：少数病人可见肺纤维化、肺浸润性病变，甚至肺泡出血。
• 全身症状：引起低热、疲倦感、口干、眼干等

很多症状的病理基础是冷球蛋白沉积在中、小血管壁。当累及相关脏器血管时，则带来相关脏器的损伤和症状。

冷球蛋白血症的双下肢皮肤紫癜

冷球蛋白血症累及躯干

冷球蛋白血症带来的皮肤溃烂出血

四，诊断

当有相关临床症状时应考虑冷球蛋白血症可能。初筛检验可以发现：轻度贫血、血沉增高、补体C4通常下降明显，但对比C3通常不低或轻度降低。II或III型可有类风湿因子增高。

虽然实际临床工作时，对有典型症状者的冷球蛋白测定并非必须，但该测定阳性可确诊冷球蛋白血症。

冷球蛋白测定：取10ml--20ml血液，37°温水浴30分钟到60分钟。取其血清，放在4°的冰箱7天。每天观察，如已形成沉淀，可考虑为球蛋白沉积。但通常会用冷盐水洗涤3-6次，从而排除沉淀物为其他可能物质。此后该沉淀也还必须在37°水温里重新溶解。请注意，期间务必不能加抗凝剂，否则会带来假阴性结果。

不同冷球蛋白浓度可提示不同类型的冷球蛋白血症。I型可大于5mg/ml；III型通常低于1mg/ml；而II型通常大于1mg/ml。可行冷球蛋白分型测定。

病因诊断也很重要。在临床疑似冷球蛋白血症后，医生应该寻找可能的病因。因为这往往决定治疗方式。比如测丙肝、乙肝、以及行血液病相关检查等。

组织活检也是重要的诊断措施。

紫癜皮肤活检的普通光镜下主要表现为白细胞破碎性血管炎，偶尔在皮肤血管腔内见到冷球蛋白。但IgM免疫荧光显象则可以看到血管壁有免疫球蛋白和补体的沉积。

肾脏组织学检查显示超过80%的病人有膜增生性肾小球肾炎，肾小球基底膜增厚和细胞增殖。部分光镜活检可见球蛋白沉积征象。IgM免疫荧光显象也较为特异。如果用电子显微镜观察，则肾小球基底膜（GBM）的内皮下有颗粒状物质存在于浸润的巨噬细胞内。

正常肾小球活检图

冷球蛋白血症患者的肾基底膜增厚、细胞增殖，箭头所指球蛋白沉积

冷球蛋白测定患者的肾组织活检，箭头所指大颗粒球蛋白沉积

冷球蛋白测定患者的肾小球的IgM荧光显象

五，治疗

冷球蛋白血症的治疗应着重于病因治疗，当然对症处理也是必要的。

I型冷球蛋白血症主要针对原发的血液病做化疗和生物制剂治疗（例如，利妥昔单抗去除B细胞）。但血浆置换祛除增多的球蛋白，从而缓解「高黏滞综合征」也是必要的。

在没有有效办法治疗丙肝的时代，激素和免疫抑制剂治疗混合型冷球蛋白血症是常规办法。然而随着有效根治丙肝的措施出现，激素和免疫抑制剂治疗的副反应越来越被重视。同时，血浆置换、利妥昔单抗去除B细胞治疗也被引入到混合型冷球蛋白血症治疗中。

另外，虽然天气寒冷时可以诱发鼻尖、耳垂等暴露部位的皮肤症状加重，似乎也可让关节疼痛加重。但尚无证据显示，寒冷季节时冷球蛋白血症的发病率更高。天气寒冷可能只是让症状加重，而并不能促使疾病症状显现。即便如此，我们通常还是会建议确诊的冷球蛋白血症病人、丙肝患者、Waldenström巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤病人做好保暖措施。

参考资料：

1，《Rheumatology》

2，《Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology》（第10版）

3，《Williams Hematology》（第9版）

4， Uptodate临床顾问

5，《Dermatology》（第4版，博洛格尼等著）

6，《Rook’s Textbook of Dermatology》（第9版）

,