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为了对抗细菌、真菌和病毒，聪明的人类发明创造了抗生素、抗真菌及抗病毒药物。但随之而来的耐药性，却着实带来了不少麻烦，甚至让人们对未来可能出现的“超级细菌”有些恐慌。

于是，几代科学家投入到寻找新的抗菌、抗真菌物质成分的工作中，以避免抗菌药物失去对细菌、真菌等致病物质的控制。

近日，从中科院昆明植物研究所传来好消息，该所研究员罗晓东等人经过多年研究发现了“隐藏”在狗牙花中具有抗菌、抗真菌吲哚生物碱，并与合作者在抗菌、抗真菌单萜吲哚生物碱新颖结构和初步活性研究上取得系列新进展，并将成果发表在《有机化学通讯》上。

罗晓东团队期望，能从植物中寻找到抗菌、抗真菌天然小分子，让越来越多的新的化学结构最终成为临床上抗击微生物的新成员。

一种新的生物碱

狗牙花广泛栽培于南方，属于夹竹桃科，其叶可药用，经过加工后可治疗咽喉肿痛及疖肿等疾病。

经过反复提取验证，该研究组博士研究生于浩飞等人从中发现两个猪笼草状的吲哚生物碱。

“因为从中国狗牙花药材中发现的单萜吲哚生物碱，其结构特征与常见的猪笼草很相似，所以我们称其为猪笼草状吲哚生物碱，这体现出了化学结构之美。”罗晓东在接受《中国科学报》记者采访时解释说，“这两个化合物作为新颖的单萜吲哚生物碱骨架结构，首次从自然界中提取分离出来。”

狗牙花中猪笼草状吲哚生物碱结构与抗菌、抗真菌活性

在实验中，猪笼草状吲哚生物碱对枯草杆菌最低抑菌浓度，几乎与抗生素头孢噻肟相当。头孢噻肟为第三代半合成头孢菌素，是一种广谱抗生素，现已经广泛应用于临床。

不仅如此，笼草状吲哚生物碱中的B型生物碱对红色毛癣菌的作用，与抗真菌药灰黄霉素相当。而灰黄霉素是一种非多烯类的抗真菌抗生素，它能强烈抑制真菌细胞有丝分裂，能阻止真菌细胞分裂。

而该团队的博士研究生丁彩凤等还从非洲马铃果中也获得了吲哚生物碱，其结构单元含多重杂环体系，对金黄色葡萄球菌和伤寒沙门氏杆菌抗菌活性优于植物抗菌药黄连素和黄藤素。

此外，另外一名博士研究生魏鑫从别名为“断肠草”的植物钩吻中，发现了钩吻定碱与C9结构单元杂合而成的一种新骨架吲哚生物碱，这类化合物仅显示了较弱的抗菌活性，研究成果发表在国际学术期刊《四面体通讯》上。

“钩吻本身是一种毒性很强的植物，我们根据这一线索研究其中的成分。”罗晓东表示，“但是这样的研究过程仅限于实验室，研究结果也不能作为治疗参考，特别要提醒公众不要因为某种新研究的出现而对研究结果片段式截取，进而偏听偏信。特别是对有毒中药材，更要谨慎对待。”

天然提取物的衍生物

猪笼草状吲哚生物碱是首次被发现，但是这种从自然界中提取抗菌化合物的做法却是抗生素发展至今的主要方法。

“绝大多数抗生素都从微生物中提取而来。其中活性物质成分含量高的，就可以直接提取。含量不高的药效化合物，又需要进一步深入研究，那么就需要提取并确定其有效成分的结构式，然后再由药物化学家跟进，进行人工合成。”罗晓东解释说。

比如，阿司匹林的主要成分就来自柳树皮。在科技手段尚不发达的古代，医生就选择使用柳树皮治疗某些疾病。

同样，现在众所周知的青霉素来自甜瓜。

它的发现者、英国著名微生物学家亚历山大·弗莱明无意间注意到一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌，即青霉素，然而遗憾的是，他一直未能找到提取高纯度青霉素的方法。

于是他将点青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的澳大利亚病理学家弗洛里和生物化学家钱恩。

通过一系列实验，弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。

尽管绝大多数抗生素都来自自然界，但这并不意味着含有抗菌、抗真菌成分的植物就可以随意被用于疾病治疗的过程。

“其实，我们的研究也仅仅处在初级阶段，甚至只是初级阶段的开始。新的药效生物碱发现之后，离真正的临床应用还有十几年甚至几十年的研究路要走。我们期望这样的新发现带给药物化学家更多的启发，同时也希望真正有效的安全药物面世。”罗晓东说。

分子结构有效不等于有疗效

发现一种新的活性生物碱不是件简单的事情。

罗晓东回忆说，他们遇到的一个主要困难就是在化合物结构的确定方面，尤其是手性结构的确定过程中，“我们曾经一度试图获得化合物的单晶，却屡次失败，后来又借助计算量子力学的方法，对可能的构象进行的逐一计算，进行了大量的计算工作，最终才得到文章报道的准确结构，这个过程一度持续长达两年多的时间”。

另一个困难就是化合物的得率非常低，只能进行初级的体外活性评价工作。

“我们目前测定的猪笼草状吲哚生物碱的抗菌活性只是初步的体外活性筛选评价阶段，离真正的抗菌应用还有非常远的距离，所以与传统的抗生素不具备可比性，因为研究还只是早期发现阶段。”

罗晓东表示，更重要的是，分子结构有效并不代表随意食用这些植物也能取得相应的效果。“未来，我们还将坚持药用植物中生物碱新颖结构、药效及新药创制研究。”

《中国科学报》 (2018-07-06 第3版 科普，《一朵小花身藏抗菌利器》)

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