乙肝疫苗和乙肝病毒的差别（狡猾的乙肝病毒）

免疫逃逸，相信经常看我们科普文章的战友们对这个词都不陌生。由于乙肝病毒HBV DNA聚合酶缺乏校正机制，乙肝病毒HBV易发生变异，这种高水平的变异能够使病毒能够进一步调节其基因组结构，从而对人体免疫系统、接种疫苗、免疫球蛋白和抗病毒药物的压力作出反应。这种对这些压力做出反应以逃避免疫中和的行为即免疫逃逸。也就是说，本身对病毒有压制作用的疫苗、药物等，在病毒发生变异后，就有可能失去效果，导致病毒的复制无法得到抑制。

所谓“知己知彼，百战不殆”。那对于乙肝病毒HBV来说，是如何进行免疫逃逸的呢？

我们知道，HBV属嗜肝DNA病毒科，含有约3.2kb的部分环状双链DNA基因组。乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg是其主要的包膜蛋白，包括中和抗体和T细胞淋巴识别的主要表位。该蛋白由大中小三个病毒包膜蛋白组成，均一个开放阅读框编码。HBsAg的中心区域，氨基酸序列99-169被称为主要亲水区（MHR），暴露在病毒颗粒的表面参与抗体的结合。

接种疫苗后人体内产生的抗体及现在用于HBsAg检测的抗体均直接针对主要亲水区中的2个氨基酸环，这2个氨基酸环位于HBsAg氨基酸序列124-147，被称为 “a” 抗原决定簇。

在“a”抗原决定簇的突变中最有名的就是G145R的突变。自1988年全球开始陆续实施新生儿普遍接种乙肝疫苗策略以来，乙肝疫苗的安全性和有效性已得到公认。但研究发现，虽然在HepB初次全程接种后儿童整体抗体应答较好，然而约2%儿童仍然感染HBV成为慢性乙肝患者，这些儿童均有过与HBsAg阳性母亲或者HBsAg阳性的家庭成员接触的经历。进一步对感染者的HBV进行序列分析，发现这种突破感染现象与G145R的突变有关，即感染儿童的HBV在HBsAg氨基酸145位上的甘氨酸被精氨酸所取代。人体内形成的表面抗体主要通过阻断HBV低亲和力受体硫酸乙酰苷素蛋白多糖与HBsAg的结合来降低HBV的感染性。G145R的突变可显著降低表面抗体与HBsAg的亲和力，从而导致对乙肝疫苗的免疫逃逸。之后，又有其他免疫逃逸相关位点被相继报道，如T118/K、T116N、P120S/E、I126A、Q129H/R、M133L、K141E、P142S、D144A/E、G145R/A、C147R及C149R等，其中大部分位于 “a” 决定簇内。同时，研究显示,多数免疫失败者体内HBV “a” 决定簇存在多个免疫逃逸位点的突变。相对于 “a” 决定簇抗原结构的第一个回环结构 (139-149氨基酸位点)，这些突变更易发生在该区第二个回环结构中 (124-137氨基酸位点)。其中，G145R是最常见的免疫逃逸突变位点。

因此，这些免疫逃逸位点影响抗体的中和可能会导致一些严重的后果，如检测表面抗原检测的假阴性（实际上是有，但是检测不到），规避HBV免疫球蛋白的治疗和逃逸疫苗诱导人体机体的免疫反应。

不过令人放心的是，目前的疫苗仍然证明非常的有效，免疫逃逸病毒株并未由于疫苗的大肆使用而流行，这些逃避突变可能仅仅是由宿主相关因素引起的，而不是由疫苗或抗病毒药物使用而引起的选择。我们希望科学家们就乙肝病毒的免疫逃逸进行更多的研究，给出更好的对策，然而没有必要因此对现有的乙肝疫苗和抗病毒药物产生怀疑。