帕金森病的10个征兆（帕金森病的11个可能原因）

在大多数患者中，帕金森病可能是由多巴胺能神经元的自然氧化应激、运动不足和半乳糖诱导的氧化应激引起的。

多巴胺氧化产生氧自由基，损害神经元。运动会产生对大脑健康至关重要的乳酸和肌细胞因子。半乳糖在大脑中产生氧化应激。这些因素随着年龄和生活方式而改变。

生活方式干预，包括日常锻炼和少喝酒精和牛奶，也可能会延缓或预防帕金森病。

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帕金森病患者中脑黑质的多巴胺能神经元丢失，从而引起控制运动的大脑回路失衡。患者出现行走困难、强直、震颤和其他无法控制运动的症状。当症状出现时，黑质50%-90%的多巴胺能神经元已丢失。多巴胺在产生氧自由基的过程中具有氧化倾向，这种氧化应激损伤多巴胺能神经元，并引起这些神经元进行性、与年龄相关的丢失。

多巴胺是由脑内酪氨酸产生的，因为多巴胺不能穿过血脑屏障。酪氨酸羟化酶是一种含铁的酶，将氧插入酪氨酸产生左旋多巴。该酶还产生氧自由基，是多巴胺生成的限速步骤。左旋多巴被多巴脱羧酶代谢生成多巴胺，多巴胺迅速被隔离到囊泡中，囊泡2型单胺转运蛋白使其失去活性。多巴胺释放到突触后，再摄取到突触前终末，在突触前终末，多巴胺被重新包装成小泡，或被多巴胺能神经元中的单胺氧化酶A或星形胶质细胞和内皮细胞中的单胺氧化酶B氧化，形成氧自由基。这种多巴胺氧化还产生3，4-二羟基苯乙醛，后者被乙醛脱氢酶氧化产生氧自由基。多巴胺还可自发氧化形成6-羟基多巴胺。

帕金森病的流行病学研究发现，存在11种因素在导致或预防帕金森病中起着重要作用。农药、非选择性肾上腺素能受体拮抗剂和食用乳制品是危险因素。而吸烟、咖啡、茶、身体活动、痛风、使用维生素E、非甾体类抗炎药和2种肾上腺素能受体激动剂是预防该疾病发展的重要因素。

01

农药

众所周知，有机氯农药（如狄氏剂）会积聚在体内的脂肪沉积物中，从而导致持久性的影响。接触狄氏剂患帕金森病的风险比为1.95（p＜0.003）。然而，流行病学证据并未发现使用其他有机氯农药会增加患帕金森病的风险。从有关百草枯暴露的数据中可发现，患帕金森病的风险增加，风险比为1.64，具有统计学意义。

02

β2肾上腺素能受体激动剂/拮抗剂

α-突触核蛋白是一种可能参与调节多巴胺和其他神经递质释放的蛋白质，这在帕金森病中很重要。异常堆积α-突触核蛋白，例如路易体，出现在表现出轻度至重度帕金森病症状的患者中。然而，在没有帕金森病症状的患者中也发现了这些异常积累。随着年龄的增长，α-突触核蛋白会在大脑中积累。多巴胺能神经元丢失与路易体负荷之间没有相关性。B-肾上腺素能受体拮抗剂，如普萘洛尔，诱导突触核蛋白合成基因，增加帕金森病的风险。B-肾上腺素能受体激动剂下调基因并降低帕金森病的风险。

去甲肾上腺素能神经元调节多巴胺能神经元的能力可能参与了这些药物作用。众所周知，多巴胺能与受体相互作用。去甲肾上腺素也可与多巴胺受体相互作用。这些相互作用可能参与疾病过程。B肾上腺素能阻滞剂如普萘洛尔可抑制多巴胺能神经末梢释放多巴胺。B-肾上腺素能受体激动剂可增加多巴胺的释放。普萘洛尔也是酪氨酸羟化酶的抑制剂。这无疑对帕金森病很重要，并可能解释这些药物增加或降低帕金森病发病风险的能力。

03

酒精

长期酗酒会增加患帕金森病的风险，风险比为3.48。酒精诱导固醇调节元件结合蛋白，是一种导致内脏脂肪积聚的肥胖原。然而，肥胖并没有被证明是帕金森病的危险因素。内脏脂肪分泌大量对健康和大脑有害的脂肪因子。在帕金森病中升高的一种脂肪因子是内脂素，也称为烟酰胺磷酸核糖转移酶。这种脂肪因子通过增加脑毛细血管腔中氧自由基的形成来破坏血脑屏障，血脑屏障对大脑健康至关重要，因为它调节营养物质进入大脑并排出大脑的废物。渗漏的血脑屏障可能会发炎，从而导致脑部炎症。

04

乳制品

牛奶含有乳糖、乳清蛋白、酪蛋白、脂肪和其他成分。它可能被细菌污染，尤其是未经高温消毒的生牛奶。这些细菌可能是危险的，尤其是沙门氏菌。在牛奶中发现的细菌包括大肠杆菌、沙门氏菌属、气单胞菌属、耶尔森菌属、李斯特菌属和克罗诺杆菌属。牛奶中的沙门氏菌可能是导致红色皮肤病和1500万阿兹特克人死亡的原因，链霉菌会产生一种毒素，破坏多巴胺能神经元。

乳糖通过乳糖酶在肠道代谢，释放葡萄糖和半乳糖。30%–70%的成年人在成年期不产生乳糖酶，从而导致乳糖不耐受。在细菌中，半乳糖氧化酶通过产生氧自由基来代谢半乳糖。在人体中未发现半乳糖氧化酶。肠道细菌含有半乳糖氧化酶，摄入半乳糖后会产生肠道氧化应激。半乳糖改变的肠道微生物群，改变了食物的消化和对大脑健康至关重要的植物源营养素的吸收。啮齿动物长期摄入半乳糖会导致记忆力减退、脑损伤和外周氧化应激。患有半乳糖血症的人会表现出许多脑氧化应激症状，包括神经退行性性、运动失衡、步态不规则和震颤。这些症状也会出现在帕金森病中。

05

吸烟

吸烟为大脑提供尼古丁，这是一种高度成瘾的物质，可与各种受体相互作用。适当的小剂量尼古丁会刺激大脑中多巴胺的释放，这种多巴胺的释放在帕金森病中也很有用，似乎可以延缓发病。然而，大量吸烟则会增加帕金森病的发病率，其危险比为3.2。这可能是因为尼古丁通过刺激非神经性烟碱乙酰胆碱受体（NAChR）而损伤动脉，包括血脑屏障，从而促进氧自由基的形成。尼古丁还下调对内皮细胞健康至关重要的GTP环水解酶1。该酶是四氢生物蝶呤合成中的限速酶，四氢生物蝶呤是酪氨酸羟化酶所需的辅助因子。尼古丁对酪氨酸羟化酶活性的影响涉及糖皮质激素。尼古丁可升高中脑糖皮质激素水平，这些糖皮质激素诱导酪氨酸羟化酶的合成，这对预防帕金森病是有益的。

06

咖啡

咖啡可以预防帕金森病，其危险比为0.52，并含有绿原酸、卡韦醇、咖啡醇和其他酚类物质。它还含有生物碱，如咖啡因和胡卢巴碱。其他次级代谢物也存在。咖啡对心血管疾病、2型糖尿病、癌症、抑郁症、帕金森病等疾病有多种健康作用。

07

茶

茶叶中含有几种生物碱，包括茶碱、咖啡因和可可碱。茶中的多酚具有抗氧化等活性。在一项安慰剂对照研究中，茶氨酸可降低睡眠潜伏期和焦虑，同时提高认知能力。茶氨酸还可增强多巴胺D1/5受体活性，并可能增加生物碱对帕金森病的保护作用。

08

身体活动

身体活动可刺激乳酸的产生，乳酸是脑神经元、内皮和其他细胞的必需营养物质。乳酸还可抑制内皮细胞瞬时受体电位阳离子通道香草素1，从而减少氧自由基的形成并保护血脑屏障。身体活动增加细胞中的氧通量并增加过氧化氢的合成，过氧化氢会迅速穿过细胞膜并破坏核 DNA。这种损伤激活了以NAD为底物的多聚ADP核糖聚合酶，试图降低DNA损伤。运动引起的轻度氧化应激似乎诱导了有益于大脑的保护机制。

09

痛风

痛风是由高尿酸血症引起的，多见于肥胖男性。尿酸是一种炎性化合物，可损伤肾脏、关节和其他组织。然而，尿酸似乎通过减少血管内皮生长因子合成来保护血脑屏障。而保护血脑屏障是预防帕金森病的关键。

10

维生素E

维生素E是一种亲脂性极强的抗氧化剂，可保护脂质和其他亲脂性分子免受氧化损伤。高密度脂蛋白将维生素E递送至脑内皮细胞。清道夫受体B类1型可能负责将维生素E转运到大脑中。这种转运机制限制了维生素E在大脑中的摄取。维生素E保护血脑屏障对预防帕金森病有重要意义。

11

非甾体类抗炎药

布洛芬可以渗透到大脑中。然而，布洛芬有助于减轻由周围炎症引起的脑部炎症。而酮咯酸不会渗透到大脑中，降低大脑缺氧损伤的存活率。布洛芬的保护作用可能是通过减少多巴胺的周转来减少氧自由基的形成。环氧合酶2存在于黑质多巴胺能神经元中，参与氧自由基形成和突触可塑性。该酶的活性在帕金森病中增加。这意味着布洛芬对多巴胺能神经元环氧合酶2的抑制可能对帕金森病具有保护作用。

12

小结

脑外伤是帕金森病的罕见原因。此外，不常见的隐性遗传基因和其他不常见的遗传危险因素也可导致帕金森病。帕金森病可能是由多种因素引起的，这些因素导致了黑质多巴胺能神经元的损伤，并且这种损伤随着年龄的增长而增加。

➤多巴胺能神经元会因多巴胺氧化而遭受氧化应激。

➤大脑和血脑屏障因缺乏身体活动而受损，而身体活动可产生乳酸和肌动蛋白，这对大脑健康至关重要。此外，饮酒也会损害血脑屏障。

➤老年人过量食用含半乳糖的食物可能诱发脑氧化应激，从而加重多巴胺氧化诱导的氧化应激。

综上所述，生活方式干预可能有助于延缓或预防帕金森病。这包括日常身体活动和限制半乳糖的摄入。很明显，只有一小部分老年人会患上这种疾病，生活方式因素也许可以解释为什么不是每个人都会患上帕金森病。这可能是因为有些人的生活方式比其他人更健康，也有可能是因为一些人比其他人代谢半乳糖更好。

医脉通编译自：James D. Adams. Possible causes of Parkinson’s disease. Frontiers in Bioscience-Landmark. 2021. 26(8); 387-394.

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