芜湖催化剂及配体研究进展（Ni催化丁腈与胺氢化偶联用于一般胺的合成）

Ni催化丁腈与胺氢化偶联用于一般胺的合成

文章出处：Vishwas G. Chandrashekhar, Wolfgang Baumann, Matthias Beller, Rajenahally V. Jagadeesh. Nickel-catalyzed hydrogenative coupling of nitriles and amines for general amine synthesis. Science 2022, 376, 1433-1441.

摘要：高效、通用的合成胺的方法在化学工业中仍有很高的需求。在许多已知的过程中，催化加氢是一种经济有效的工业证明反应，目前用于生产广泛的这类化合物。作者报道了一种均相Ni催化剂，用于一系列芳香族、异香族和脂肪族腈与伯胺、仲胺或氨的氢化交叉偶联。该通用氢化方案通过直接和高度选择性地合成大于230个功能化和结构多样的胺，包括药物相关和手性产物，以及15N同位素标记应用。

在过去的一个世纪里，胺的商业生产不断增长，现在每年有超过600万吨有价值的精细和散装化学品。此外，由于全球需求的增长，预计在未来十年，全球胺市场将以每年约8%的速度增长。今天，胺被广泛用于消费品、高级化学品、药品、农药和聚合物的制造。例如，大多数农用化学品和前200名畅销药品中的超过75%都含有胺基，这在它们的作用模式中往往起着至关重要的作用。

由于对胺的需求，不断需要通过应用更经济和可持续的方法来改进它们的合成。目前工业上主要采用腈和硝基芳烃的催化加氢反应制备脂肪族仲胺和芳香族仲胺，而羰基化合物的还原胺化反应、醇的胺化反应、卤代化合物胺化反应和烯烃的氢胺化反应制备仲胺和叔胺。在所有已知的方法中，腈催化加氢法是一种成本效益高、原子经济的生产伯烷基胺和脂肪族胺的工业方法。这种方法在尼龙(通过1,6-六亚甲基二胺)、高性能塑料(1,4-二氨基丁烷)、表面活性剂(烷基二甲胺)、乳化剂(如氨基乙基哌嗪)和生物活性分子的大规模工业生产中发挥着关键作用。许多芳香族、杂环族和脂肪族腈很容易获得，并在商业规模上生产。此外，已从陆地和海洋来源分离出100多种天然存在的腈。因此，腈直接催化加氢合成伯胺的研究一直受到学术界和工业界的关注。相比之下，通过交叉偶联合成各种仲胺和叔胺(包括从腈中合成的N-甲胺)具有很高的挑战性，通常不具有高选择性。如图1所示，腈化合物1加氢生成伯亚胺化合物2。这个中间体被还原生成伯胺化合物3，伯胺化合物3可以与亚胺化合物2反应生成仲胺化合物4。随后的氢化反应生成仲胺化合物5(均偶联途径)。遵循类似的反应途径，可以形成相应的叔胺化合物6。或者，在不同的伯胺或仲胺化合物7和8存在时，亚胺化合物2可以形成亚胺化合物9和亚胺化合物10，生成仲胺或叔胺化合物11和12(交叉偶联途径)。此外，仲胺化合物11也可以与亚胺化合物2反应生成化合物13。因此，一个给定的丁腈与伯胺或仲胺的偶联反应可以产生五种不同的胺。此外，还描述了芳香腈在加氢条件下生成各种杂环化合物，特别是2,4,5-取代咪唑14的反应。

为了高效、有选择性地完成腈与胺的还原性交叉偶联反应，设计合适的催化剂体系至关重要。为了获得所需产物化合物11或12，初始生成的伯亚胺化合物2的加氢步骤的速度应该比相应的仲亚胺慢。此外，可逆的亲核胺加入亚胺和氨的消除应快。理想情况下，应用的催化剂应该是基于丰富的，相对便宜的3d金属。针对这些挑战，作者提出了一种解决方案，以及一种通用的均相Ni催化剂体系，用于腈与氨或胺的高效还原性交叉偶联，该体系允许合成功能化的、结构多样的伯、仲、叔苄基、杂环和脂肪胺(包括N -甲胺)，以及更复杂的药物靶点。

图1

近年来，多齿膦已成为制备具有特殊催化活性的金属配合物的首选配体，可用于高要求的加氢反应。在这方面，这种催化剂在酯加氢成醚、二氧化碳加氢成甲醇、羧酸加氢成醇以及酰胺加氢成胺方面的特征行为已得到证实。在这些工作的基础上，作者研究了三维金属结合选定的二、三、四膦，在分子氢存在的情况下，将4-甲基苯腈化合物15与4-苯胺化合物16交叉偶联，生成4-甲氧基-N-(4-甲基苄基)苯胺化合物17作为模型反应进行性能评价(图2)。由于化合物16的亲核性比苄基胺化合物18低，因此对偶联也有要求，导致自偶联。最初，作者测试了Fe-、Mn-、Co-和Ni-盐与双(2-二苯基膦乙基)苯基膦(线性三磷配体L1)，三[2-(二苯基膦)乙基]膦(四磷配体L2)，和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基黄蒽(黄磷配体L3)结合。为了增加生成的配合物的反应性，测试了带有非配位阴离子的金属盐，如四氟硼酸盐和三氟硼酸盐。总的来说，与Co和Ni相比，原位生成的Fe和Mn配合物在模型反应中显示出非常低的或没有催化活性(图2)。对比Ni和Co配合物，在配合物Ni-L1存在下，观测到优异的活性和选择性，形成化合物17 (91%的产率) (图2)。除了Ni(OTf)2和Ni(BF4)2·6H2O，其它Ni盐在配体L1存在下给出的催化剂活性明显较低。然而，在后一种情况下，高活性在Zn(OTf)2的存在下恢复。由于Ni的优异性能，在模型反应中，其它配体(配体L4-L9)也与Ni(OTf)2进行了测试。值得注意的是，与配体L4、L5和L8原位生成的Ni配合物给出了中等到良好的产率(40-62%产率的化合物17)，而配体L7和L9只表现出较差的产率(16-24%产率的化合物17)，而配体L6没有提供所需的产物(图2)。

在优化了关键参数(如催化剂负载、温度、H2压力、溶剂)后，在100 oC下，使用配合物Ni-L1在三氟乙醇(TFE)中，在40 bar氢气的条件下，获得了优异的产率(91%产率的化合物17)。虽然大多数的催化剂评价研究都是在原位生成的催化剂上进行的，但作者也制备了定义的Ni(OTf)2-L1配合物，并通过单晶X射线衍射、核磁共振(NMR)、高分辨率质谱和红外光谱对其进行了表征。对配合物A的X射线分析表明，一个膦配体(Ni: L1的1: 1比例)和一个三氟酸盐官能团与Ni中心配位。该分离的配合物(配合物A)表现出与原位体系相似的活性和选择性。

在最优的配合物Ni-L1体系存在的情况下，在不同的时间间隔监测模型反应的进展，揭示了二级亚胺化合物19的初始形成，随后以高度选择性的方式还原为所需的胺化合物17。如图所示，反应在12小时后完成，化合物19的氢化反应是速率决定步骤。观测可能的基本反应步骤，作者假设丁腈化合物15的催化还原首先发生，生成伯亚胺化合物15A。这种不稳定的中间体可以立即与对甲苯胺化合物16偶联形成氨基化合物15B，在氨被消除后生成稳定的二级亚胺化合物19。然后，化合物19经过还原得到所需的仲胺化合物17。第一步氢化反应，以及亚胺的生成，比随后的化合物17的生成要快。较高的化学选择性可以解释为相对于较快的交叉偶联步骤，初级亚胺化合物15A的加氢反应较慢。因此，其它不必要的副产物如对称的仲胺化合物20和胺化合物21被最小化。

图2

在确定了基准反应中最优的催化剂体系Ni-L1后，作者探索了其在不同类胺合成中的应用(图3-6)。首先，作者将取代的功能化芳香腈、杂环腈和脂肪腈与对苯胺或苯胺进行氢化交叉偶联反应，得到相应的胺，具有良好的选择性和产率(图3A)。例如，位阻2,6-二甲基苯腈与各种卤代苯腈反应顺利，产率高达90% (图3A；产物24、26-33)。类似地，二取代和三取代苯腈给出了各自的仲胺，产率高达90% (图3A；产物30-33和36-37)。更具挑战性的底物，如含有还原性官能团的苯腈，可以顺利地反应生成相应的胺(图3A；产物39-42)。具体来说，(硫)醚、酯、酰胺、硼酸酯等官能团是相容的。接下来，以80-92%的产率制备吡啶、呋喃、苯并二氧杂环胺和1,3-二氢异苯并呋喃为原料的杂环胺(图3A；产物43-48)。进一步，各种苯基-烷基和脂肪族腈与对苯胺进行了有效的交叉偶联(图3A；产物49-55)。各种结构上不同的伯胺也被证明是兼容的(图4B)，与4-甲苯作为主要偶联配体(图3B；产物56-95)。反式-4-氨基环己醇、吗啉和哌嗪是药物和天然产物中重要的基序，它们容易偶联，得到相应的胺(图3B；产物88、91和92)。除伯胺外，吲哚等各种仲胺与4-甲苯偶联，得到相应的叔胺，产率高达94% (图3B；产物89-95)。此外，α-甲基胺也与不同的腈反应顺利，以高达91%的产率提供所需的产物(图3C；产物96-100)。除了所有这些成功的例子之外，作者还专门寻找反应性较低或没有反应性的底物。如图所示，亲核性较低的芳香仲胺，以及空间受阻的腈和胺，反应不佳，得到的产物的产率较低。此外，一些带有官能团的底物，包括碘、硝基、醛和炔底物，都不能很好地耐受。

图3

简单的甲基和二甲胺是每年生产400万吨的廉价散装化学品；然而，它们的物理性质(室温下为气态)和对金属配合物的强结合亲和力阻碍了它们在有机合成中的广泛应用。然而，Ni-L1体系对芳香腈与二甲基和一甲胺的反应表现出良好的活性和选择性，并提供了相应的N-甲基化产物，产率高达92% (图4A；产物101-139)。这类化合物是特别重要的，因为N-甲基官能团代表了一个在许多药物和生物分子的普遍基序。值得注意的是，许多脂肪族腈，包括二腈，也与甲基和二甲胺进行了选择性交叉偶联反应(图4A；产物120-124和137-139)。

在通过氢化交叉偶联成功合成大量仲胺和叔胺后，作者将兴趣转向氨作为胺源。这种情况下的产物是伯胺，通常由传统的腈加氢制得。在Ni-L1存在的标准条件下，对甲苯化合物15的简单氢化反应不能得到所需的4-甲基苄胺化合物18。相反，以85%的产率得到主要的产物偶联仲胺21，以10-12%的产率得到叔胺化合物22。然而，在120 oC的氨气存在下进行反应，作者以87%的产率得到了所需的4-甲基苄胺化合物18。为了解这一行为并进一步了解氨的作用，作者进行了15N标记乙酸铵存在下对甲苯化合物15的加氢反应。值得注意的是，在这种情况下LCMS和NMR分析显示，主要形成15N标记的4-甲基苄胺(86%的产率；89%和11%的15N/14N选择性)。这一结果清楚地表明，这一转变不是进行简单的氢化，而是作为一个还原性偶联过程交替进行。确实，在化合物15的加氢过程中，增加15N标记的乙酸铵的加入量，相应增加了15N在产物中的掺入：作者使用5倍当量的15NH4OAc得到89%的标记产物。这一结果意味着15N标记亚胺和非标记亚胺之间通过相应的氨基化合物达到平衡。与腈与苯胺的交叉偶联相比，在氨存在下选择性生成伯胺需要更高的温度。值得注意的是，在存在氨而不是4-甲氧基苯胺的情况下，整个反应速度更快，但选择性较差，在100 oC可获得相当数量的自偶联产物21。然而，将温度提高到120 oC选择性地产生了相应的伯胺化合物18。

与与伯胺和仲胺的反应类似，三磷Ni催化剂既具有活性又具有选择性，可使各种腈与氨氢化偶联产生相应的伯胺(图4B；产物140-194)。例如，单、二、三卤代苯基胺的高效制备产率高达93% (图4B；产物144-146，156-163)。同样，硫醚、酯、酰胺和羟基等官能团是相容的。此外，由吡啶、苯并噻唑、噻唑、苯并三唑、呋喃、异苯并呋喃-1(3H)-1,3-二氢异苯并呋喃、1-苯基-1H-吡咯、4-苯基吗啉、2-(噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑组成的不同杂环腈顺利地进行了还原偶联，得到了相应的杂环伯胺(图4B；产物164-174)。最后，利用该催化剂体系成功制备了不同的苯基烷基和(环)脂肪族伯胺(图4B；产物175-183)。脂肪腈选择性转化为脂肪胺是一种重要的工业工艺。事实上，每年生产80万吨脂肪胺，用于生产织物软化剂、浮选剂、乳化剂、缓蚀剂和润滑添加剂。采用这种Ni-三磷催化剂体系，不同的脂肪腈与氨偶联得到相应的脂肪胺，产率为88-90% (图4B；产物184-186和191-192)。

同样，由相应的腈和15NH4OAc可以制备多种15N标记的伯胺。这种转化对于探索生物活性化合物的代谢和寻求识别特定代谢物的研究是有用的。为了展示其在优化条件下的实用性，制备了11个15N标记的伯胺，包括3个生物活性分子。在所有这些情况下，观测到高达91%的15N掺入(图4C；产物195到204)。

图4

为了突出这些催化剂在药物和复杂有机化学中的适用性，进一步研究了手性分子的功能化。如图5A所示，各种手性伯胺和仲胺与不同腈的N-烷基化在氢分子存在下顺利进行，得到了手性仲胺和叔胺的N-烷基化并保持立体构型。例如，(R)-1-苯基比1-胺和(S)-1-苯基比1-胺和(S)-1-(萘-1-基)乙基比1-胺与4-甲基苯腈选择性反应生成相应的手性苄基胺，产率高达90%，对映选择性高达98% (图5A；产物205-207)。同样，溴取代的手性1-苯基比1-胺得到所需的N-烷基化胺，并保持其构型(图5A；产物208-209)。除伯胺外，仲胺还可与腈发生还原偶联，并提供高达85%的叔手性胺和99%的对映选择性(图5A；产品214-215)。值得注意的是，对于产物210和214，观测到12-14%的外消旋化，这可以解释为在起始2-苯丙腈的情况下，α-氢原子的相对高酸度。对于产物214，由于中间亚胺的稳定性，作者假定通过脱氢或再氢化机制进行部分外消旋化。

接下来，展示了该方法在13种现有药物分子制备中的应用(图5B；产物216-228)。在没有进一步优化的情况下，相应的腈和仲胺或伯胺在Ni-三磷催化剂体系和分子氢的存在下选择性地反应，以高达91%的产率得到所需的分子。例如，用手性伯胺制备cinacalcet和tecalcet (用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺癌和原发性甲状旁腺功能亢进)，产率为84%，对映选择性为98-99% (图5B；产品223-224)。

图5

后期功能化是一种有用的策略，在合成的最后步骤引入特定的化学官能团和功能。这一过程加快了各种中间体和药物发现化学库的制备。在这方面，含腈的药品、农用化学品和生物分子可以有选择地功能化成更有价值的胺。事实上，使用作者的基于Ni的方案，环氟哌丁基、西酞普兰和氨基酸类似物，以及AT1血管紧张素II受体拮抗剂类似物、非布索坦酯、来曲唑和阿纳唑与胺和氨的交叉偶联进展顺利(图6；产物229-248)。在所有这些情况下，-CN官能团与胺或氨以高度选择性的方式反应，而不影响核心结构的其它部分。类似地，生物活性胺的衍生物(如氟西汀和地氯雷他定)可以很容易地与各种腈烷基化。最后，为了证明这种均相催化协议的适用性，将选定产物的制备扩大到10 g的水平仍然没有问题(产物31、121、179、216和221)。

图6

总之，一个均相的三磷Ni催化剂体系允许各种腈和胺或氨在分子氢存在下进行氢化交叉偶联，产生官能化和结构多样化的芳香、杂环和脂肪族伯胺、仲胺和叔胺，包括N-甲基化产物。按照这个合成方案，腈构成了有吸引力的起始原料，用于制备广泛的有价值的胺，包括药物。此外，生命科学分子的有效的后期功能化是可能的。目前这种方法的局限性已被确定，包括较少的亲核胺底物以及官能团，如醛、酮、炔和硝基。