儿童胶质瘤的参考文献有哪些（第5版儿童胶质瘤新分类诊疗策略研讨会会议纪要）

第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（WHO CNS 5）已于2021年发布。该分类较2016年发布的第4版分类相比，突出了分子生物学特征在中枢神经系统肿瘤分类中的作用，并强调在肿瘤诊断中应将组织学形态、免疫组化染色与分子生物学特征相结合。WHO CNS 5将弥漫性胶质瘤分为儿童型和成人型，并增加了多种新的肿瘤类别，这将对弥漫性胶质瘤的临床诊疗决策产生重要影响。另外，创新性诊疗技术的不断涌现也为改善弥漫性胶质瘤患者预后提供了重要支持。本次会议汇集京内外众多神经肿瘤专家，从多学科、多角度解读新分类要点和基于新分类的儿童胶质瘤诊疗决策。

本次会议第一节为儿童低级别胶质瘤专题，首先由宣武医院病理科朴月善主任介绍WHO CNS 5儿童低级别胶质瘤新分类及诊断要点。朴主任立足2021版WHO新分类标准，结合典型病例，对儿童低级别胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤的组织学特征、关键分子遗传学改变及研究进展做了详细的解读，同时解答了如何看待分子结果与组织病理之间矛盾的问题。单纯依靠基因水平的改变或组织细胞起源等对神经系统肿瘤进行分类具有局限性，甲基化谱系分析对于特定类型肿瘤的分型很有价值。未来我们应夯实临床病理诊断基础、积极面对新的变化，具体病例灵活应用，持续动态追踪观察。

朴月善主任

北京天坛医院小儿神经外科李春德主任分享了颅内不同部位儿童低级别胶质瘤手术策略。儿童低级别胶质瘤预后较好，85%以上的儿童低级别胶质瘤在全切后可达到10年无进展生存。手术是主要治疗方法，很多患者可通过手术全切可以达到治愈。手术治疗的时机取决于肿瘤影像学特征和患者临床情况。肿瘤引起脑积水时可作脑室外引流和肿瘤切除。手术治疗的目的是获取肿瘤组织，明确病理学诊断，尽可能多地切除肿瘤，同时不造成新的神经功能缺损。

李春德主任

北京天坛医院放疗科邱晓光主任介绍了儿童低级别胶质瘤放疗时机的选择。儿童低级别胶质瘤采取手术为主的综合治疗策略，放疗主要用于化疗无效的患者。既往研究表明放疗治疗儿童低级别胶质瘤可以达到较好的无进展生存。但放疗可能对willis环、下丘脑-垂体轴造成损伤，且存在血管病变、内分泌障碍、发育障碍、认知障碍等并发症，另外还有诱发二次肿瘤的风险。需要权衡近期疗效和远期副作用。

邱晓光主任

首都医科大学三博脑科医院化疗中心张俊平主任对儿童低级别胶质瘤化疗和靶向药物治疗进展进行了全面细致的讲解。发生在视路及脑干的儿童低级别胶质瘤与重要结构关系紧密，难以做到手术全切。对于婴幼儿及低龄儿童，化疗是首选辅助治疗。3岁以下患儿，一经发现或术后残留，应立即开始治疗；3岁以上患儿，出现症状或肿瘤增大时应开始化疗。卡铂联合长春新碱（CV方案）是标准治疗方案，CV方案联合重组人血管内皮抑制素是更优化的治疗策略，该方案起效快，疗效持续时间长，5年无进展生存率高。有利于尽早减轻肿瘤负荷，缓解症状，提高生活质量。靶向药物方面，MEK抑制剂和BRAF突变抑制剂的治疗有效，但停药后短期内进展率高，最佳用药周期不能确定，长期用药不良反应有待观察；二代BRAF融合抑制剂及FGFR抑制剂尚在探索阶段。

张俊平主任

本次会议第二节为儿童高级别胶质瘤专题，由华山医院放疗科汪洋主任主持。天津医科大学总医院病理科孙翠云主任介绍了WHO CNS 5儿童高级别胶质瘤分类和诊断要点。WHO CNS 5对弥漫性中线胶质瘤 H3K27M突变型进行更新，并扩充为：①H3.3K27M/I突变亚型；②H3.1/H3.2K27M突变亚型；③EGFR突变亚型；④H3野生和EZHIP过表达亚型。新增弥漫性半球胶质瘤 H3G34突变型，其特征性分子机制是H3.3G34R/G34V突变。新增儿童弥漫性高级别胶质瘤 H3及IDH野生型，可分为三种亚型。另外婴儿型半球胶质瘤的特点是有单一特定的基因融合（NTRK1/2/3、ALK、ROS1、MET）。

孙翠云主任

近年来，硼中子俘获治疗（BNCT）已成为儿童脑肿瘤放射治疗的一大热门技术，诸多学者认为该技术将深刻改变放疗的格局。台北荣民总医院陈一玮教授分享了BNCT治疗儿童高级别胶质瘤的临床经验。在治疗前，利用18F-BPA进行PET-MRI检查，明确病变性质，并指导治疗计划的设计。截止2020年1月，共有5名儿童复发高级别胶质瘤患者接受9次BNCT治疗，共治疗10个肿瘤。其中1个肿瘤达到CR，3个达到PR。中位无进展生存时间3.8月。无患者出现严重的放射性坏死或其他并发症。相较于传统放疗和质子治疗，BNCT具有高生物学效应、对周围组织损伤小和治疗时间短的优势。但费用高昂、且中子源获取难度较大也制约了这项治疗的发展。未来应积累更多的临床经验，并探索BNCT的最佳治疗时机。

陈一玮主任

首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗中心张俊平主任介绍了基于WHO CNS 5的儿童高级别胶质瘤药物治疗进展。弥漫中线胶质瘤（DMG）好发于儿童，具有高度侵袭性，复发后尚无有效的治疗手段。2021年报告了多项ONC201临床研究的整合分析结果。该组研究总客观反应率为20%，疾病控制率40%，中位反应持续时间达到11.2月。对治疗有效的患者疗效持续期较长，且伴有生活质量的提高。对于脑干DMG，ONC201单药效果较差，可联合组蛋白去乙酰化酶（HDAC抑制剂）治疗。弥漫中线胶质瘤EGFR突变亚型发生于双侧丘脑，利用第三代小分子TKI抑制剂如奥希替尼等与传统放化疗联用，可提高患者的中位生存期至21.5月。婴儿型大脑半球胶质瘤以及少部分其他类型的儿童胶质瘤中，存在特征性基因融合（NTRK/ALK/ROS1），可通过NTRK抑制剂如恩曲替尼（Entrectinib）治疗，疗效明显。

与会各专家还就儿童胶质瘤的诊断、手术、放疗和化疗等关键问题进行了热烈而精彩的讨论：

问题一：在组织学诊断方面，病理学专家对临床医生有什么建议？病理学专家与临床医生要侧重哪些方面的沟通？

中国人民解放军总医院（301医院）病理科桂秋萍主任：由于分子病理检测基本上都无法在本医院内部完成，需要第三方检测，因报告时限问题，病理科第一轮发的报告往往是组织学诊断。而分子病理送检医生一般是外科、放疗或化疗医生，所以，建议送检医生指导患者将分子病理结果带给病理科医生，以便出具整合报告。

桂秋萍主任

问题二：在WHO CNS 5中，对于儿童弥漫性星形细胞瘤 MYB或MYBL1变异型，给出的病例是53岁患者（成人，弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型）。请问病理科医生，在临床工作中遇到此类成人患者，如何与IDH野生性的成人胶质瘤相鉴别？

首都医科大学宣武医院病理科朴月善主任：儿童弥漫性星形细胞瘤 MYB或MYBL1变异型十分少见。是研究者在2004年研究长期癫痫相关肿瘤时发现的，具有独特的组织学特点。研究中只有23%的病例在儿童期接受手术，平均接受手术时的年龄为35.2岁。WHO CNS 5中的病例接受手术时是53岁，但整个病程长达30年，也就是说他其实在23岁（青年）时就已发病。

朴主任强调：病理诊断要结合临床及影像学特点，不能只看组织学和分子特征。该53岁病例的组织学形态同弥漫性星形细胞瘤，当分子特征与成人胶质瘤不符合时，如有BRAF V600E突变，Ki-67低时，必须再结合病史和影像学特征。实际工作中遇到这样的病例时，病理科医生在诊断时要谨慎，并做好备注，如“该病例不是弥漫性胶质瘤的好发年龄，请临床密切随诊观察”。

对于如何与IDH野生型的成人胶质瘤鉴别，朴主任说，IDH野生型的成人胶质瘤，大部分有TERT突变、EGFR扩增或染色体改变（7 /10-）等，大多是WHO 4级的胶质母细胞瘤。在组织形态学、分子特征、临床症状和影像学特点等方面，与儿童弥漫性星形细胞瘤 MYB或MYBL1变异型有很大不同。WHO新分类将弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型，其实这里分别指的是主要发生在成人和主要发生在儿童。所以，每个病例要灵活掌握。

问题三：WHO新分类下儿童脑肿瘤的分子病理诊断，临床医生需要注意什么？

首都医科大学宣武医院病理科王雷明医生：WHO新分类其实更加强调了组织学特征与分子特征相结合。此外还要结合临床特点（年龄、发病时间等）和影像学特点。

在儿童型和成人型的鉴别方面，不能仅限于年龄界限，应该要结合临床特点。比如婴幼儿半球胶质瘤，患儿可能在婴幼儿期发病，但由于患儿难以表达，肿瘤可能进展缓慢，常常在四五岁时才被发现。再比如，弥漫性半球胶质瘤 H3G34突变型可见于30岁-50岁的患者。

在分子检测方法方面，王医生提醒，要确认检测产品涵盖目标分子点位。

王雷明医生

问题四：临床上有各种各样的分子病理检测，有六十多项的，几百项的。这些不同Panel的检测，对于儿童低级别胶质瘤应如何选择？

领星医学技术支持鲁车龙博士：不同检测产品有不同的应用场景。小Panel一般具有快速检测的功能，可用于检测固定且已知的一些基因改变，如IDH突变、TERT启动子突变、1p19q缺失等。但如果要具体完整了解分子信息，DNA层面需要考虑做全外显子检测。

RNA层面上，RNA最主要功能主要是检测基因融合。某些检测技术如FISH、一代测序、大Panel测序等，虽然都包含一部分融合检测，但都是检测固定的已知的分子。对于罕见的融合基因无法捕获。此外，即使是对于已知的融合，比如NTRK2融合，NTRK2基因长，内含子和外显子多，融合发生时会出现断点区域，设计探针时常无法全面覆盖到这个区域，既定的Panel可能没有包含。而RNA测序能够弥补这种技术缺陷，可以在RNA层面测定所有基因，探测已知和未知的改变。

问题五：关于儿童低/高级别胶质瘤的手术原则如何把握？

首都儿科研究所神经外科张冰克主任：对于低级别胶质瘤，尽量手术全切。对于高级别胶质瘤，现在普遍认为不要强求全切，因为高级别胶质瘤多浸润性生长，全切对周围组织破坏性大，且未能降低肿瘤的复发率，还增加了副作用。

张冰克主任

问题六：对于儿童无症状的延髓腹侧胶质瘤，能否不活检直接化疗？

首都医科大学附属北京天坛医院小儿神经外科李春德主任：需结合核磁上肿瘤的情况。如果是局灶性的，考虑毛细胞星形细胞瘤可能性大，可以通过手术尽可能全切。如果是弥漫内生型生长，考虑弥漫中线胶质瘤可能性大，手术全切可能小或无法切除，可以进行立体定向活检，然后行分子病理检测，既能明确病理，也能对后续治疗的选择有所帮助。

问题七：关于儿童高级别胶质瘤再放疗的问题，放疗科专家有什么看法？

首都医科大学宣武医院放射治疗科徐建坤主任：儿童高级别胶质瘤再放疗实际施行较少。其中一个原因是，复发后家长治疗意愿不强烈，不考虑再放疗，尤其是距离前次放疗间隔短。再放疗有困难。当然，随着技术发展，质子重离子等技术的使用对小儿再程放疗是有帮助的。如果复发距离前次放疗1年以上，也可以考虑局部立体定向放疗。

徐建堃主任

北京右安门医院放疗科贾海威主任：关于是否可以再放疗，主要看两个方面：（1）看肿瘤部位。如果在脑干等中线部位，再程放疗要慎重，一旦发生放射性损伤，后果很严重。如果在大脑半球，可以放宽要求，如果没有其他选择，可以放疗。（2）看两次放疗的时间间隔。如果放疗后短期内（半年或一年内）快速复发，说明这个肿瘤对放疗不敏感，再放疗意义不大。此外，时间过短，无法把剂量释放到原肿瘤区域。所以，无论用质子或者其他放疗方式，再放疗不是一个好的选择。此外，还要考虑放疗和不放疗各自的风险，权衡利弊，做出选择。

贾海威主任

复旦大学附属华山医院放疗中心汪洋副主任：对于儿童低级别胶质瘤，放疗一定要谨慎、保守，能手术选择手术。高级别胶质瘤，诊断后先化疗，放疗放在最后。DIPG，要强调放疗的重要性，此外，虽然药物治疗效果有限，但也是一种选择。

汪洋主任

纪要撰写：赵赤

审校：张俊平

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