衰老小鼠模型类型（胚胎模型的构建与伦理思考）

彭耀进

·目前构建的胚胎模型还不是“真正”胚胎，而只是模拟胚胎发育的某些方面。只要不将人类胚胎模型植入子宫进行孕育，就不必担忧克隆问题。这些研究能够增进对人类发展和发育障碍的理解，有利于科技发展和人类生命健康。

科幻小说或电影中不乏这样的场景，未来的某一天，人类孕育后代不再需要精子、卵细胞甚至子宫，而是直接利用细胞组装而生产。对未来人与自然天马行空的想象，即为科幻文学的魅力何在。然而，从古至今我们所熟知的是，哺乳动物孕育生命皆需要通过精子和卵细胞结合，并由精卵结合形成的受精卵在子宫中生长发育。

令人惊奇的是，国际顶尖科技杂志《细胞》和《自然》近期先后发表重要研究成果，两个独立研究组可以在不需要通过精卵结合，只需在适当的条件下利用干细胞自我组装便能合成小鼠胚胎，且胚胎生长到了类似小鼠胚胎体内发育的受精后8.5天，合成胚胎中发育出肠管、神经褶/神经管、原始生殖细胞、初具血岛的卵黄囊等结构和器官，甚至出现了跳动的心脏。

自然形成和合成胚胎对比图。图片来源：《自然》在线版

具体而言，2022年8月2日，以色列魏茨曼研究所的雅各布·汉纳（Jacob Hanna）研究团队通过干细胞构建了世界上第一个小鼠胚胎模型（发表于《细胞》杂志）。与此同时，来自英国剑桥大学和美国加州理工学院的马格达莱纳·泽尼卡·戈茨（Magdalena Zernicka-Goetz）几乎做出同样的创举，在实验室里装配了干细胞来源的小鼠胚胎模型，发表在预印本bioRxiv上（该工作于2022年8月25日在《自然》杂志在线）。这两项工作可以说是“合成胚胎”领域的重大突破。

由于这些胚胎是在没有受精卵的情况下产生的，因而又被称为“合成胚胎”、“人工胚胎”或“基于干细胞的胚胎模型”。这些极为复杂的胚胎模型为研究小鼠胚胎早期发育过程，尤其是植入后到原肠运动的阶段提供了极为重要的研究模型。人类很多怀孕都是在这关键阶段失败的，然而我们对其原因却知之甚少。因此，这些胚胎模型将有助于深入理解人类胚胎发育的机制，了解胚胎发育的早期阶段器官和组织是如何形成的，并且为功能基因组学研究致病机制、确定治疗靶点和精确医学的先进治疗方法的临床前建模提供重要途径。此外，这还可能为人类细胞、组织的移植带来新的路径。

当前，科学家们利用小鼠干细胞创造胚胎模型逐渐成熟，同时人类胚胎模型在实验室中的构建也如火如荼。在过去五年中，世界各地的研究小组利用干细胞创造出相当多的人类胚胎模型。

例如，2018年5月，美国洛克菲勒大学阿里·布里瓦卢（Ali Brivanlou）团队将人胚干细胞移植到鸡胚中，诱导出了类似人类胚胎的结构。2019年9月，密西根大学傅剑平教授团队构建出一种人类多能干细胞（hPSCs）体外微流控培养系统，在这个体系中培养的干细胞形成的三维中空结构能模拟上胚层和羊膜外胚层部分的发育。2020年6月，英国剑桥大学阿方索·马丁内斯·阿里亚斯（Alfonso Martinez Arias）团队首次利用人胚干细胞构建出“类原肠胚”（gastruloid）三维结构，部分模拟人类胚胎受精后20至21天原肠胚生物学特征。

2021年3月，澳大利亚莫纳什大学何塞·波罗（Jose Polo）团队和美国德克萨斯西南医学中心分子生物学吴军团队各自独立利用人体的皮肤细胞重编程以及人多能干细胞构建了全球首例完整人类胚胎模型，模拟人类囊胚器胚胎的整体构造及发育过程。同年9月，我国科学家北京大学第三医院于洋团队利用扩展多能干细胞（extended pluripotent stem cells, EPS）构建了与人类胚胎发育至受精后8至10天的类胚胎。同年12月，奥地利科学院分子生物技术研究所尼古拉斯·里夫隆（Nicolas Rivron）团队独立开发出高成功效率的人类类囊胚模型。这些研究为解析人类早期发育之谜提供了全新的实验平台。

随着人类胚胎模型构建与研究的迅速发展，相关伦理、社会问题也逐渐引起学术界和媒体的广泛关注。例如，利用人类干细胞构建的胚胎模型到底是不是人类胚胎，如何判断它们为人类胚胎，这些胚胎模型的伦理、法律地位如何，是否应当得到与“真正”人类胚胎类似的道德尊重和法律保护，相关研究是否应当被纳入当前各国胚胎研究的法律监管框架中，是否需要遵循胚胎体外培养的“14天准则”等。

这些分歧在很大程度上是源于胚胎的道德地位的争议。比如，有些人认为胚胎从精卵结合之时起就具有完全道德地位；而有些人则认为胚胎仅是在发育过程中道德地位不断提高。与此同时，由于历史、文化、宗教及科技发展等因素，不同国家对于胚胎的定义也各有不同。在科技发展不确定，以及胚胎的伦理、法律地位争议不断等背景之下，人类胚胎模型的伦理、法律及监管等相关问题的争论层出不穷，且愈演愈烈。

我们需要充分理解的是，目前构建的胚胎模型还不是“真正”胚胎，而只是模拟胚胎发育的某些方面。这些相对成熟的小鼠胚胎模型还不具备发育成活体动物的潜力。或者说，至少目前尚没有任何报道表明，小鼠胚胎模型被移植入雌性小鼠的子宫中可以发育直到出生。那么，目前科学家在实验室中能够构建的人类胚胎模型与真正的胚胎还存在一定差异，只具有人类胚胎的部分结构和功能，仅能模拟人类胚胎发育的某个阶段，并且发育潜能仍然十分有限。可以说，这些人类胚胎模型远非胚胎，没有发育成活体的潜力，因而应当被视为一团聚集的细胞或类器官。英国、美国、日本等国家均没有将合成的胚胎模型视为真正的胚胎予以监管。然而，澳大利亚的法律却更为严格，类似于监管自然人类胚胎相关研究，要求涉及人类干细胞胚胎模型的研究通过政府部门审批之后才能进行。因此，应更多地考量如何管理该研究领域，在什么条件下才能构建人类胚胎模型以及由谁构建等问题。

当考虑到这项技术的研发和未来应用时，另一重要伦理问题则是涉及干细胞捐献者的知情同意问题。也就是说，当将人类干细胞用于这种特殊类型的研究或应用时，是否需要任何特定的知情同意。从尊重捐献者自主性的角度而言，是否有必要告知干细胞捐献者其所捐献的细胞可能会被用于构建人类胚胎模型并获取其同意，将是极为重要的问题，需要充分的思考并给出答案。

亦有人提出，构建人类胚胎模型可能涉及生殖性克隆的问题。这或许将人们的担忧拉回到21世纪初关于治疗性克隆和生殖性克隆的全球争论之中。有必要认识到，以研究为目的构建人类胚胎模型和以生殖为目的克隆人有着明显区别，只要不将人类胚胎模型植入子宫进行孕育，就不必担忧克隆问题，而且人类胚胎模型研究能够增进对人类发展和发育障碍的理解，这是有利于科技发展和人类生命健康的。

2021年5月，国际干细胞研究学会（ISSCR）新修订的《干细胞研究与临床转化指南》就明确建议应高度重视人类胚胎模型的伦理、社会等问题，并要求禁止开展将人类胚胎模型植入人类或动物子宫的相关研究。这实际上也是为了打消人们对人类胚胎模型研究的发展可能滑向人类生殖性克隆的疑虑。

科技是把双刃剑，一方面可以造福人类，另一方面又可能给人类带来风险。回顾过去不难看到，生命科学、医学的发展史，也是其伦理规范、法律规范频频调整的历史。我们应充分发挥生命科学有益之用，尽量减小或避免其发展给伦理和社会带来的冲击与挑战。毫无疑问，生命科学正迅猛发展、日新月异，哺乳动物胚胎模型的构建及研究为人类认知世界、认知自我打开新窗。虽然当前胚胎模型研究的重大突破还主要集中在小鼠，但其已经勾勒出一幅人类胚胎模型发展与应用的前景。是时候思考该领域发展对人类社会的潜在影响了，我们尤须考量构建相关伦理、法律框架，更好地推动人类胚胎模型研究领域的高质量发展。目前来看，这些需求越来越明晰而迫切。

（作者彭耀进，系中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院双聘致一研究员）

责任编辑：吴跃伟 图片编辑：陈飞燕

校对：刘威