神经退行性疾病分类（神经退行性疾病的新兴治疗理念）

如前所述，神经退行性疾病中脑葡萄糖代谢受损引起了神经元功能障碍。尤其在AD中，脑葡萄糖摄取和代谢的进行性降低使得脑能量供应的持续性短缺，导致脑细胞功能失调和神经毒性蛋白的积累，最终引起认知下降和神经精神症状。一旦糖酵解和神经元功能被破坏，单纯的提高外周葡萄糖浓度并不能改善脑能量不足，反而会造成胰岛素抵抗的加剧。此外，在神经变性病中，并不是单一的通路引起了脑能量缺乏，改善脑能量代谢可能需要通过靶定多种不同的代谢通路和进程来实现，这是由不同疾病在能量代谢失调中的特异性表现决定的。

图2. 脑能量供应破坏和挽救策略

1）改善线粒体功能

检测线粒体完整性的方法通常是间接的，但研究者通过对年轻APOE ε4携带者进行脑组织尸检，发现了脑组织中细胞色素c活性的降低，这提示AD症状前期个体脑中即存在线粒体功能受损。改善线粒体功能的药物有CP2、MitoQ、白藜芦醇、喹唑啉酮及其衍生物等。

CP2是一种三环吡喃酮，在转基因AD小鼠模型中，它被认为可以改善认知功能和行为症状。CP2还可以结合并部分抑制线粒体复合物Ⅰ的黄素单核苷酸亚基，改善线粒体的生物合成，从而发挥作用。此外，体内实验表明，CP2可以提高AMPK活性，促进神经元对氧化应激的抵抗，降低脑中Aβ和磷酸化tau的水平，改善轴突运输并增加脑源性神经营养因子（BDNF）和突触蛋白的水平。线粒体靶向抗氧化剂MitoQ可以减少线粒体的氧化应激，并在几种神经退行性疾病模型中被证实可以发挥神经保护作用。白藜芦醇既可以通过SIRT11-AMPK-PGC1α途径促进线粒体的生物发生；又可以通过募集AMPK增强自噬，清除受损的细胞器和错误折叠的蛋白质，从而促进ATP的产生。喹唑啉酮及其衍生物如线粒体分裂抑制剂1（Mdivi-1）最初被描述为线粒体自噬的选择性抑制剂，但现在体内体外实验证实了它在AD、PD中的神经保护作用，并且其对线粒体融合和线粒体生物发生都具有改善作用。

2）改善氧化还原状态、糖酵解和三羧酸循环

细胞氧化还原状态通常通过NAD 与NADH比率来衡量。一般说来，任何可以提高血NAD 水平或血NAD /NADH比例的营养和代谢产物都会改善大脑的能量状态。NAD 的前体烟酰胺核苷可减轻AD转基因小鼠模型的认知障碍、突触变性和神经元死亡；还可以改善PD动物模型神经元的线粒体功能，并减少与年龄有关的多巴胺能神经元损失和相关的运动功能障碍。特拉唑嗪（一种用于治疗良性前列腺肥大的药物）可以增加磷酸甘油酸酯激酶1的活性，促进有氧糖酵解和ATP的产生。临床上服用特拉唑嗪治疗其他疾病的患者患PD的风险降低，且PD患者的病程进展显著减慢。补充丙酮酸可通过提高丙酮酸脱氢酶的活性潜在地改善大脑的能量。此外，其他干预措施，比如补充β-羟基丁酸酯、辛酸、草酰乙酸和癸酸等以及生酮饮食或热量限制在临床前研究中均被证实可以增加脑中三羧酸循环的活性。

3）基于酮的策略

多项临床试验表明，生酮干预可以改善AD和PD症状。但是由于酮在体内的半衰期短，因此生酮干预的主要挑战是维持酮在体内的治疗水平。

4）增加胰岛素敏感性

脑能量稳态与外周胰岛素敏感性密切相关，两者均取决于总体能量摄入和能量利用之间的平衡。外周胰岛素敏感性的两大主要决定因素是锻炼和精制碳水化合物的摄取。目前除了改善生活方式外，注射胰岛素成为治疗2型糖尿病的常用方法，但副作用是低血糖发作和胰岛素抵抗恶化，这两个副作用都会增加死亡率。

鼻内注射胰岛素和胰岛素增敏剂可能会减轻胰岛素抵抗和葡萄糖缺乏的有害影响。经鼻给药的胰岛素直接通过嗅觉神经元进入大脑，从而可以治疗中枢神经系统胰岛素抵抗，同时使发生全身性低血糖的危险性降至最低。短期研究表明，鼻内给药的胰岛素可增强轻中度AD患者的认知功能。其他干预方式，包括使用利拉鲁肽、胃饥饿素、瘦素、脂联素和淀粉纤维素等，都可以通过改善胰岛素敏感性缓解神经退行性疾病的症状和病程。

5）恢复下游信号

和作为能量底物的作用不同，葡萄糖还有一个重要的作用是产生O型-β-N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）。O-GlcNAc会经过翻译后修饰被可逆的添加到含有丝氨酸和苏氨酸残基的蛋白质上，这种修饰称为O糖基化。O糖基化可以维持轴突稳定性和树突可塑性，同时对糖酵解和线粒体功能都有重要作用。AD转基因小鼠模型中，Aβ和磷酸化tau蛋白的产生导致O糖基化的下调。在神经退行性疾病实验模型的研究中，新兴治疗试剂旨在恢复这些疾病中相关蛋白的O糖基化。

6）其他干预方式

此外，一些新兴的针对神经退行性疾病的治疗技术，比如，通过乙酰化/去乙酰化的表观遗传干预、靶定特定mRNA或非编码RNA的基因疗法和可作用于脑组织的光生物调节疗法，也正处于研究之中。

本文详细总结了脑ATP的产生、利用和在神经退行性疾病中的变化，综述了神经退行性疾病脑葡萄糖低代谢的原因和改善方法。正如婴儿期的正常神经认知发展取决于充足的大脑能量供应一样，衰老过程中认知能力和脑功能的维持取决于大脑的能量需求能否能够持续的得到满足。未来，改善和维持大脑的正常能量供应状态可能会成为延缓神经退行性疾病发生发展的努力方向。

参考文献：

Cunnane SC, Trushina E, Morland C, et al. Brainenergy rescue: an emerging therapeutic concept for neurodegenerative disordersof ageing. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(9):609-633.

编译作者：十级胖胖 (Brainnews创作团队) 校审： 小言、Simon (Brainnews编辑部)