怎么判断细胞衰老和凋亡（一文参透细胞死亡的11种姿势）

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“生如夏花之绚烂，死如秋叶之静美”也许是描述细胞死亡最美的句子。

上篇我们介绍了细胞死亡的分类和研究里程碑，并介绍了5种调节性细胞死亡（RCD）方式。（详见：一文参透细胞死亡的11种姿势 （上篇））

本文继续介绍其余6种调节性细胞死亡（RCD）方式。

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目前已知的RCD类型

Entotic cell death

Entotic cell death是细胞“同类相食”的一种RCD形式，一个细胞吞噬并杀死另一个细胞，其特征是细胞内细胞结构。

Entotic cell death激活后通过LC3相关的吞噬作用（LAP）和组织蛋白酶B（CTSB）介导的溶酶体降解途径吞噬和杀死同类细胞。

• 细胞粘附和细胞骨架重排通路（如肌动蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis诱导作用中起重要作用。

• 除细胞粘附和细胞骨架重排途径外，其他信号分子和调节因子（如CDC42）也通过不同的机制参与Entosis的调节。

Netotic cell death

Netotic cell death是由NET驱动的一种RCD形式,其受NADPH氧化酶介导的ROS产生和组蛋白瓜氨酸化的调节。

NETosis是涉及多个信号和步骤的动态过程：

• NADPH氧化酶介导的ROS产生；

• 自噬；

• 颗粒酶的释放和转运；

• Cathelecidin家族多肽从细胞质到细胞核的易位。

NETosis介导组蛋白瓜氨酸化，最终导致染色质去浓缩、核膜破坏和染色质纤维的释放。

Lysosome-dependent cell death (LCD)

溶酶体依赖性细胞死亡（LCD），也称为溶酶体细胞死亡，是由LMP释放的水解酶（组织蛋白酶）或铁来介导的一种RCD形式，其特征是溶酶体破裂。

当细胞暴露于溶酶体洗涤剂、二肽甲酯、脂质代谢物和ROS时，溶酶体破裂，继而释放大量的水解酶，导致LCD的发生。

其中组织蛋白酶在LCD中起主要作用，阻断组织蛋白酶的表达或活性可减轻LCD的发生。

溶酶体膜透化还可以在细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡和Ferroptosis的情况下放大细胞死亡信号传导，从而增加了细胞死亡途径的复杂性。

Autophagy-dependent cell death

自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。

Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na /K -ATP酶来抑制。

自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。

Alkaliptosis

Alkaliptosis是一种由细胞内碱化作用驱动的新型RCD。

已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9（CA9）的下调可以诱导Alkaliptosis的发生。

Alkaliptosis的具体分子作用机制仍不清楚。

Oxeiptosis

Oxeiptosis是氧自由基诱导的不依赖半胱天冬酶的新型RCD，该过程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途径驱动。

过度活化的KEAP1可以NFE2L2非依赖性方式介导H2O2诱导的Oxeiptosis，通过KEAP1-PGAM5途径介导AIFM1 Ser116的去磷酸化。

Oxeiptosis在人类疾病中的作用仍然未知。

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结论和展望

尽管细胞死亡的类型“多姿多彩”，但不同的RCD途径之间的关系仍然未知，未来需要更多的RCD研究来：

• 确定不同细胞死亡信号通路之间的相互作用；

• 确定每种类型RCD独特的效应分子；

• 评估针对RCD的促存活机制或重编程机制；

• 研究RCD过度或缺乏在人类疾病中的作用。

参考文献：

Tang, D., Kang, R., Berghe, T. V., Vandenabeele, P., & Kroemer, G. (2019). The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res. doi:10.1038/s41422-019-0164-5

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一文参透细胞死亡的11种姿势 （上篇）

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