外泌体环状rna在肺癌中的研究进展 Neddylation修饰通路调控肿瘤相关巨噬细胞浸润肺癌

Neddylation修饰是一种类泛素化蛋白翻译后修饰方式，它通过三级酶联反应将类泛素小分子NEDD8共价耦联到底物蛋白上，进而影响底物蛋白的稳定性、构象和功能等，调控诸多生物学过程。Cullin-RING E3 泛素连接酶（CRL） 是迄今鉴定最为透彻的 Neddylation 修饰底物。正常情况下，CRLs通过调控大量底物蛋白的降解维持机体正常生理功能，但 CRL 功能失调可以促进肿瘤发生发展。

贾立军研究员团队前期发现， Neddylation修饰通路在广谱肿瘤内高度活化，且为新型抗癌靶点（Cancer Res 2012; Cell Death Differ 2013; J Natl Cancer Inst 2014; Neuro Oncol 2015; Clin Cancer Res 2016/2019等）相关发现促进了针对Neddylation修饰通路靶向新药的研发进程。MLN4924是NEDD8活化酶的小分子抑制剂，它可以灭活Neddylation-CRL通路，并通过诱导肿瘤细胞发生凋亡和衰老等杀伤肿瘤细胞。鉴于其高效低毒的特点，MLN4924 已经进入多种恶性肿瘤的 II/III 期临床试验阶段，展现出良好的开发前景。但是，Neddylation通路是否调控肿瘤免疫微环境及其在肿瘤发生和靶向治疗中的作用与机制尚未阐明。

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）是一类重要的髓样来源细胞，可通过分泌多种细胞因子，形成促癌的炎性微环境，从而抑制抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤血管生成和肿瘤侵袭转移。目前，阐明肿瘤炎性微环境的形成机制、靶向抑制TAMs的浸润是一种重要的抗肿瘤治疗策略。研究表明，肿瘤微环境中的巨噬细胞大部分来源于CCR2 的外周血单核细胞，而肿瘤细胞来源的CCL2与TAM肿瘤内浸润密切相关。但是，肿瘤细胞表达CCL2及其介导的TAMs肿瘤内浸润的上游调控机制尚未完全阐明。

针对上述科学问题，上海中医药大学附属龙华医院/中医肿瘤研究所贾立军研究员团队开展了相关研究，并在Oncogene杂志上发表了题为Promotion of tumor-associated macrophages infiltration by elevated neddylation pathway via NF-κB-CCL2 signaling in lung cancer的论文。

研究人员具体发现：（1）灭活Neddylation通路抑制肿瘤相关巨噬细胞和骨髓来源抑制细胞的浸润，进而抑制肺癌的侵袭转移；（2）机制上，灭活Neddylation通路显著抑制CRL泛素连接酶功能，导致其底物IκBα（NF-κB抑制蛋白）因降解受阻而发生积聚，从而抑制NF-κB转录激活趋化因子CCL2，继而阻碍CCL2-CCR2介导的单核细胞的趋化，最终抑制TAMs肿瘤内浸润，改善肿瘤免疫微环境，发挥抗肺癌转移治疗效果；（3）NEDD8的表达在肺癌组织中显著高于癌旁组织，且与CCL2的表达显著正相关。该研究有助于解析Neddylation通路调控肿瘤免疫微环境的分子机制，为靶向Neddylation通路改善免疫微环境抗肺癌转移治疗提供了科学参考。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41388-019-0840-4