pap发病多见于（PAP患者早期症状是呼吸困难）

导语：肺泡蛋白沉积症(PAP)是一种少见病，特征为脂蛋白性肺泡表面活性物质在肺泡内蓄积，病因是表面活性物质的生成和/或清除发生改变。已发现4种类型的儿童PAP：先天型、原发型、继发型和特发型，发病年龄和临床表现有助于区分这些类型，这些PAP都很罕见，常将患者转诊给专科医师诊疗。治疗决策取决于基础病因和症状严重程度。

一、肺泡蛋白沉积症的组织病理学

原发型PAP(即自身免疫性PAP或GM-CSF受体突变所致遗传性PAP)的基本组织病理学特征为：颗粒状、过碘酸-希夫(periodic acid-Schiff, PAS)染色阳性的脂蛋白性物质在肺泡内蓄积。肺泡间隔通常不会表现出纤维化或炎症反应。气腔内常见充满PAS阳性物质的大巨噬细胞。

先天型PAP的组织病理学特征不同于成人中常见的原发型PAP。这类疾病最突出的组织病理学特征是间质增宽、Ⅱ型肺泡细胞增生和存在胆固醇结晶。也可见到脂蛋白性物质在肺泡腔中蓄积(肺泡蛋白沉积)，但其不如原发型PAP中那样显著。

使用电子显微镜(electron microscopic, EM)对气腔和肺泡巨噬细胞液泡内充盈的物质进行评估，发现表面活性物质特征性的板层体和管髓体。SP-B相关疾病中，EM评估可见紊乱的板层体，而在ABCA3基因突变中，EM评估可见Ⅱ型上皮细胞内存在特征性的异常板层体，这种板层体更小更致密且周围有致密包涵体。SP-C相关疾病中，板层体是正常的。

二、肺泡蛋白沉积症患者的临床特征

1、体征和症状

先天型PAP的临床表现多变，早至新生儿期出现重度呼吸衰竭，晚至大龄儿童出现更隐匿的慢性间质性肺疾病症状，包括呼吸困难、运动不耐受、咳嗽及生长不良或体重减轻。表型主要取决于受累基因。对于其他类型PAP的婴儿和幼儿，活动减少可能是初始症状。常出现体重减轻或体重不增加的情况。可能出现轻度干咳。通常会发现存在低氧血症。

年长儿童和成人的主诉症状为呼吸急促，运动时常见。患者可能报告有轻微咳嗽，通常为干咳，但偶尔有白痰，尤其是在年长儿童和青少年中。可能出现胸痛和咯血，但罕见。发热常提示感染或其他疾病。查体可见肺病的非特异性表现，包括呼吸过速、发绀、杵状指(趾)和细湿啰音。PAP的特征是听诊发现与放射影像学检查表现明显不一致，前者提示病变很轻，而后者提示有广泛浸润。

2、影像学表现

自身免疫性PAP成人的胸片常见双侧肺泡充填征。浸润通常在肺门周围区域更明显，类似于肺水肿的“蝴蝶状”或“蝙蝠翼状”外观，但无心脏扩大。遗传性PAP患者也可出现与此相同的影像学表现。先天型PAP婴儿和儿童的放射影像学特征更为弥漫性，并且有典型间质性肺疾病表现。胸片常见双侧毛玻璃密度影和肺中下部间质纹理增加。

对于所有存在弥漫性肺部病变的幼儿(包括疑似PAP儿童)，推荐评估方式为高分辨率计算机断层扫描(high-resolution computed tomography, HRCT)。HRCT显示肺泡腔有毛玻璃影，小叶间隔和小叶内间隔增厚，呈现典型的多边形样(称为“碎石路征”)。

3、肺功能测定情况

肺功能测定中最常见的异常是限制性通气障碍和一氧化碳弥散量降低。动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen, PaO2)和血氧饱和度通常偏低，二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide, PCO2)偏低且pH值正常。肺泡-动脉PO2差较高，吸入100%浓度氧气后分流率通常升高。

三、肺泡蛋白沉积症的临床检查

1、实验室检查

疑似先天型PAP的婴幼儿应行基因检测，检查有无SFTPB、SFTPC、NKX2.1和ABCA3突变，以便评估有无遗传性表面活性物质代谢病。一些遗传性表面活性物质代谢病患者可能无法通过基因检测成功诊断，此时需要开胸肺活检。还应检测有无CSF2RA和CSF2RB突变。需要根据SLC7A7突变结果来检验有无LPI。

对于疑似非先天型PAP的大龄儿童，实验室检查项目应包括：抗GM-CSF抗体检测，其对自身免疫性PAP高度敏感，在自身炎症性疾病(例如炎症性肠病)或恶性肿瘤患者中，有时也可检出低水平的抗CM-CSF抗体。

2、支气管镜检查

对于一部分疑诊PAP患者，支气管镜检查联合BAL有助于诊断。因表面活性物质功能障碍性疾病而怀疑为先天型PAP的患者，可能不适合做支气管镜检查，因为这将大大增加风险且获益很少。非先天型PAP患者行BAL常会得到浑浊的乳白色液体，其浑浊度随连续灌洗而下降。

光学显微镜检查沉积物可见大量无定形、PAS染色呈明亮阳性的脂蛋白性物质，也可能见到较大的泡沫样巨噬细胞。BAL液细胞分类计数显示以巨噬细胞为主，无炎症细胞。EM并不是诊断常规所需，但有助于确认光学显微镜检查结果。还应通过BAL液检查结果来评估感染，尤其是对于存在基础免疫缺陷或恶性肿瘤的患者。

3、​肺活检

尽管基因检测是先天型PAP诊断的金标准，但某些情况下肺活检可有助于诊断。对于呼吸衰竭的新生儿，长达4周的基因检测可能会延误及时诊断和转诊进行肺移植的时机。这种情况下，肺活检可以诊断遗传性表面活性物质代谢病，尤其是证实存在异常板层体时。此外，一些儿童的肺活检符合遗传性表面活性物质代谢病，但未发现基因突变。这说明其他尚未发现的基因突变也与表面活性物质代谢相关。

对于疑似非先天型PAP且无抗GM-CSF抗体的患者，常可根据临床表现及HRCT和BAL液检查结果做出临时诊断，但往往需要组织学确诊。成人研究显示，经支气管活检诊断PAP与开胸肺活检一样可靠，应更常使用。PAP的诊断性表现是：PAS阳性脂蛋白性物质在残存肺组织气腔内蓄积。

结语：​肺泡性蛋白沉积症（Pulmonary Alveolar Proteinosis，PAP）是一种亚急性、进行性呼吸功能不良，肺泡内积聚富有黏蛋白物质及脂质的疾病。又称肺泡磷脂沉着症，是一种原因不明及发病机制不清的罕见慢性肺部疾病。呼吸困难是肺泡蛋白沉积症最为突出的临床表现，有此症状的患儿应尽早就医检查。