生长激素缺乏症怎么诊治（成人生长激素缺乏症诊治专家共识）

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导读：2021年4月23日，“第十二届全国内分泌代谢疾病进展研讨会”于保定召开，在本次会议上，来自中国人民解放军总医院第一医学中心内分泌科的谷伟军教授以《成人生长激素缺乏症（GHD）诊治专家共识（2020版）解读》为题发表了精彩演讲。

谷伟军教授从成人生长激素缺乏症（GHD）的概况、危害、诊断及生长激素（GH）替代治疗等方面对《共识》进行了解读。

专家介绍

谷伟军 医生

●解放军总医院第一医学中心内分泌科副主任、主任医师、副教授、硕士生导师

●中华医学会内分泌学分会全国委员兼副秘书长

●北京医学会内分泌学分会委员兼秘书

●中国女医师协会内分泌分会委员

●曾任中华医学会内分泌学分会青年委员会副主任委员

●曾任中国医师协会内分泌学分会青年委员会副主任委员

成人GHD的概况

1.GHD的定义

首先，谷伟军教授介绍了成人GHD的定义及流行病学现状。

GH受体遍布全身，包括脂肪、肝脏、骨骼肌和心血管系统等，在机体生长发育、物质代谢及功能调节等方面发挥着重要作用。成人GHD是指成年人垂体前叶GH合成与分泌功能受到损害，GH完全或部分缺乏，并导致代谢异常。根据起病年龄分为儿童期发病和成人期发病，其中15~18岁（通常为儿童期发病的GHD患者从青春期后期开始至达到骨量峰值、完全成熟为止的阶段）发病的GHD称为过渡期GHD。

2.GHD的流行病学数据

西方国家如美国每年约有6000例新发成人GHD病例，垂体腺瘤的人群患病率约为1:10000，从该数据估计成人期发病的GHD年发病率约为1/100000。如将儿童期发病的GHD患者包括在内，其年发病率约为2/100000。成人期发病和儿童期发病的GHD总的患病率为（2~3）/10000。

国内相关流行病学资料较少，2009年至2010年全国22家医院开展了垂体瘤术后，成人GHD患病率的调查发现垂体泌乳素瘤和无功能性腺瘤患者术后GHD发生率高达87.8%，疾病形势严峻。

成人GHD的危害

成人GHD的病因因起病年龄不同而有所差别，儿童期发病的GHD主要为特发的孤立性GHD，可由下丘脑-垂体轴遗传缺陷和下丘脑-垂体结构性脑缺陷等先天因素及围产期损伤、脑肿瘤等后天因素导致；

成人期发病的GHD多为下丘脑/垂体肿瘤和/或相关治疗的后遗症，常见病因为创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血和缺血性脑卒中等，成人特发性GHD十分罕见。

成人GHD的临床表现多样，包括瘦体重减少、血脂异常、心脏功能障碍、骨密度降低等（图1），且患者往往会出现多种合并症，包括脂代谢紊乱、心脑血管疾病风险增加、骨量减少或骨质疏松，未来死亡风险增高。

图1 成人GHD临床表现

成人GHD的诊断

1.GHD的筛查

成人GHD的临床表现往往呈非特异性，对有下丘脑-垂体疾病史患者应考虑存在GHD的可能性，对患有器质性下丘脑-垂体疾病；曾接受下丘脑-垂体部位手术或放射性治疗；颅脑外伤；有证据显示其他垂体激素缺乏的患者进行GH和胰岛素样生长因子1（IGF-1）测定，进行成人GHD筛查。如果根据患者病史、临床表现及血清随机GH/IGF-1的筛查结果，怀疑成人GHD的诊断，则建议进一步行GH激发试验进行确诊（图2）。

图2 成人GHD诊断流程

需要注意的是：随机血清GH和IGF-1水平受多种因素影响，因此不建议单独用于成人GHD诊断，仅用于筛查。

2.GHD的诊断——ITT是金标准

GH激发试验是指采用某些方法在短期内刺激垂体GH分泌，通过连续采集血样测定被激发后的血清GH峰值，其激发药物包括胰岛素、胰升糖素、马西瑞林等；试验方法包括胰岛素耐受试验（ITT）、胰升糖素激发试验（GST）以及马西瑞林激发试验等。

其中ITT是成人GHD诊断的金标准：其操作方法为静脉注射0.1-0.15IU/Kg的常规胰岛素，于注射前30min、注射前即刻和注射后30、45、60、90、120min分别采血测定血糖和血GH水平；若血清葡萄糖浓度低于2.2mmol/l时，测血清GH峰值≤5μg/L，则诊断为成人GHD。

需注意的是，缺血性心脏病及癫痫是ITT的禁忌症，且存在试验过程须严密监测（低血糖反应），重复性差，受严重肥胖影响，可出现迟发型低血糖这些缺点。共识推荐存在ITT禁忌症患者可选择GST或马瑞西林激发试验。

表1 各种GH激发试验对比

3.诊断注意事项

➤其他垂体激素替代过度或不足可能会影响激发试验结果，因此激发试验应在其他垂体激素稳定替代患者病情稳定或全身情况允许的情况下进行；

➤儿童期发病的GHD患者达到终身高后，需停止GH治疗至少1个月后，进行IGF-1检测或GH激发试验来重新评估；

➤颅脑损伤和蛛网膜下腔出血会导致GH暂时缺乏，建议应在至少12个月后进行GH激发试验；

➤儿童颅脑放疗会增加GHD的发生风险，对初次测定GH无缺乏的患者，建议在过渡期或成人期再次进行GH激发试验，以排除迟发型GHD。

➤对于下丘脑-垂体器质性疾病伴有多种垂体激素缺乏（＞3 PHD）伴IGF-1水平降低(<-2.0SDS)、下丘脑-垂体轴遗传缺陷或下丘脑-垂体结构性脑缺陷的患者，无需重复GH激发试验，可直接确诊过渡期GHD或成人GHD。

成人GHD的GH替代治疗

成人GHD的治疗采用重组人生长激素（rhGH）替代疗法，治疗应尽可能使患者的脂代谢、骨密度、运动能力等恢复正常，使其目标血清IGF-1水平达到正常人群的性别年龄匹配的参考范围（-2~ 2SDS），以改善成人GHD患者临床症状。

1.治疗原则

遵循个体化治疗方案，初始治疗剂量选择与体重无关，应结合年龄、性别及合并用药情况确定；低剂量起始，逐渐增加剂量使IGF-1水平正常化；根据IGF-1水平、临床反应及耐受性进行剂量调整（图3）。

图3 rhGH个体化剂量制定

2.注意事项

➤若存在其余轴激素缺乏，应先调整其余激素至稳定后再进行GH治疗；

➤有恶性肿瘤病史(基底细胞癌或绩状细胞皮肤癌除外)，以及活跃增殖性或严重非增殖性糖尿病视网膜病变的患者不建议进行rhGH治疗；

➤不建议成人GHD孕妇在妊娠期间使用rhGH；

➤对有强肿瘤家族史患者，谨慎采用rhGH治疗；

➤对有GH治疗意愿且伴癌症史的成人GHD患者，治疗选择需要谨慎，在癌症缓解至少5年且与患者的肿瘤专科医生充分沟通讨论后才决定是否开始低剂量rhGH治疗。

3.治疗疗程

rhGH治疗通常可在6个月时开始产生获益。如果生活质量、身体成分及骨密度有客观改善，则建议长期给药。如果在至少12~18个月后没有获得明显或客观的治疗益处，则可考虑停止rhGH治疗，停药6个月后建议进行随访，一些患者可能因治疗期间生活质量更佳而考虑恢复治疗。

4.随访与监测

共识推荐，在制定治疗方案后，应将对患者的长期随访与监测纳入到常规工作中，确保患者的最大获益。监测项目包括临床症状、体重、身高、BMI、腰围、臀围、血压、脂代谢、糖代谢、IGF-1、垂体功能、骨代谢指标、骨密度、生活质量问卷评估等（表2）。

表2 rhGH治疗检测指标与周期

GH替代治疗的获益与风险

治疗获益：GH治疗可显著改善成人GHD患者临床症状及减少相关并发症的发生，具体说来GH替代治疗可改善身体组分与运动能力、降低心血管风险、增加骨骼质量、提高患者生活质量。有研究证实，与未接受治疗患者相比，GH治疗可使垂体瘤术后患者10生存率提高15%。

安全性：有关GH治疗安全性的担忧主要在糖代谢和肿瘤再生/复发两个方面。

GH治疗对糖尿病发生的整体影响尚不清楚，不同研究的结论也大相径庭，2019版AACE指南指出如果在GH治疗期间出现糖尿病和糖耐量受损，或者如果考虑对已存在糖尿病的患者进行GH治疗，则建议添加和/或调整降糖药物并使用低剂量GH治疗，或者暂停/停止GH治疗，并在考虑恢复这些患者GH替代治疗之前，重点优化降糖治疗以达到最佳血糖水平（推荐强度：B，证据级别：1）。

在肿瘤再生/复发方面，2019版AACE指南建议：没有数据表明GH替代治疗会增加成人GHD患者的癌症风险或加速下丘脑垂体区肿瘤复发风险，但出于安全考虑，仍应进行长期的持续监测和标准的癌症筛查（推荐强度：B，证据级别：1）。2011TES指南指出虽然新癌症和新发糖尿病的发展令人担优，但生长激素治疗（使用适当的替代剂量）的安全性在长期监测研究中似乎是有利的。GH给药并不会增加垂体腺瘤的复发率（RR，0.887：95% CI：0.56~1.33）。

小结

谷伟军教授总结道，虽然成人GHD的临床特征无特异性，但其危害性非常严重。因此，应尽早对高危人群进行IGF-1筛查，提高诊断速度和诊断率；明确诊断后应及时启动规范的GH替代治疗，升高IGF-1水平达正常参考值范围，以改善患者临床症状。临床医生应在充分认识GH替代治疗的获益与风险的基础上进行临床决策，制定治疗方案后对患者进行长期随访与监测，确保患者最大的获益。

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