B细胞的逆袭之路（B细胞的逆袭之路）

昨天看到一篇报道，美国知名医生和纽约时报畅销书作者Michael Greger博士称，下一场病毒大流行可能起源于家禽农场中的病毒传播。

在已知的未来里，人类可能将与病毒长存，直到人与自然达到一个新的平衡点。

一种新的技术可能是我们提升自己战斗力的一种方式。

目前为止，面对新冠这个人类目前的“一号流行病”，世界上百个研究团队已开始了“疫苗竞赛”。

我们今天要介绍的可能是一个最独特的疫苗研究手段。这位科学家来自于中国科学院生物物理所，他是感染与免疫中心重点实验室课题组长侯百东。前几天，他首次在Boma披露了自己的研究进展。

侯百东, 中国科学院生物物理所，感染与免疫中心重点实验室课题组长

在开启20年横跨中美最顶尖生物研究生涯之前，他是一位从业8年的重症监护医生，在北京协和医科大学跟着陈德昌教授完成了医学博士学位。陈德昌教授是中国重症监护医学的鼻祖，曾在北京协和医院引入了中国第一个ICU。

最开始他的热情是去理解我们的身体如何对抗病原体感染，可是在照顾危重的脓毒症病人时，他有很多挫折感，虽然使用很多领先的器官支持方式进行治疗，他们中很多人依然去世。那种挫败感促使他改行从事基础科学研究。

20年里，他的研究重点一直是去了解在病毒感染和自身免疫等复杂情况下，抗体反应是如何被先天免疫信号调节的。他也持续在世界顶尖的学术杂志发表期刊。

B细胞的3D渲染图

寻找抗原：主流疫苗制作方法

疫苗的本质就是寻找抗原。

而在历史上这是一个变化的过程。目前主流疫苗技术有四种。

最传统的，是灭活和减活的病毒作为抗原，类似将病毒这个野兽驯化为更温顺的物种，或是直接将它制成标本。

后来，不易于体外培养的病毒，也可通过重组蛋白技术，让病毒形成病毒样颗粒(Virus-Like Particle, VLP)，成为安全而有效的抗原。这种方法类似于只获取野兽的皮毛。与最传统的病毒疫苗相比，不需要分离获得病毒株，只需要根据病毒的序列，表达出大量的病毒抗原蛋白，所以它的安全性较强。然而，它通常在诱导抗体方面较弱，因此需要佐剂来增强其作用。

另外两类，一是病毒载体疫苗，俗称“披着狼皮的羊”，意思即是把病毒表面的蛋白，想办法安在其他并没有威力的病毒表面。腺病毒载体是最常用的病毒载体之一，国内外研究团队针对本次新型冠状病毒疫情以此方式的很多。

另一类是核酸疫苗，直接给人体注射抗原蛋白的编码核酸，再由人体的细胞自己合成病毒的抗原蛋白，启动免疫反应。这个过程类似“人体自己合成野兽的皮毛”。

这些比较主流的疫苗研制方案本质上，都是量身打造一个安全且能有效激发免疫系统的抗原，而使疫苗其作用的免疫系统的关键便是树突状细胞。因为，在基础免疫学来看，免疫激活需要三个基本步骤：

树突状细胞(即DC)，通常被认为是我们免疫系统的“决策者”。树突状细胞(即DC)，通常被认为是我们免疫系统的“决策者”。他们决定在遇到抗原时，免疫细胞应采取哪种反应：

如果是病原体，它告诉CD4 T细胞(下图2右边)激活，而这将帮助B细胞分泌抗体，并帮助CD8 T细胞杀死感染的细胞。

而如果抗原是一种自身成分，它们将指示调节性T细胞(Regulatory T Cell，下图2左边，对，它就是一个警察~)使任何不适当的免疫反应平静下来。

一个重要的原因是树突状细胞不仅可以吸收并呈递抗原，而且还因为它们表达了一组固有的免疫受体，例如Toll样受体（TLR，如上图1长在DC肚子上那个东西），可以识别病原体上的分子模式。

Toll样受体

这些受体可以向树突状细胞发出信号，指示存在病原体。

因此，目前所有的疫苗都将树突状细胞定位为激活免疫反应的疫苗。

树突状细胞(DC)的3D渲染

但是现实世界远比模型本身更复杂。

Eureka Moment

首先，DC并不是唯一可以呈递抗原并表达TLR的细胞。B细胞也可以。

长期以来，TLR在B细胞中唯一已知的功能是促进自身抗体的产生，从而导致自身免疫性疾病，例如SLE。似乎没有其他作用。

而这种现象则导致了他的一个强烈的困惑：免疫系统进行了如此漫长的进化过程难道只是为了给我们带来麻烦吗？

通常困惑也可以导致eureka moment。

全身性红斑狼疮：脸颊上的蝴蝶形皮疹。通常促使免疫系统产生自身抗体攻击自身细胞和组织，导致发炎

2009年，侯百东试图用含有核酸的VLP免疫小鼠。作为病毒的遗传物质，核酸也可以激活TLR。

在这种情况下，B细胞TLR在促进抗体反应中作用巨大。但是，如果使用了一个空的VLP，则没有作用。这说明B细胞的TLR功能仅用于抗病毒反应。

左边就是空的VLP；右边则是含有核酸(RNA)的VLP，但只有右边含核酸的VLP，B细胞TLR在促进抗体反应中作用巨大

为什么不选择其他蛋白质抗原？一个简单的答案是，这可能与避免自身免疫有关。换句话说，如果B细胞TLR可以促进对任何蛋白质抗原的抗体反应，那么我们可能会患上更严重，更常见的自身免疫性疾病。

而在最近的研究里，他弄清楚了为什么B细胞TLR功能对于抗病毒抗体反应如此重要。

面对病毒感染，B细胞成为主要的决策者。他们将积极募集和激活T细胞，并获得帮助以促进自身产生抗体的功能，并成为提供持久免疫保护的记忆细胞。

而我们上面那个经典的三大步骤就变成了如下：

这项发现对于开发新冠疫苗具有重大的意义。当前的疫苗开发都针对树突状细胞，而现在，可能有一种靶向B细胞以诱导免疫反应的新方法。而作为天然的抗病毒机制，它具有许多重要的内在优势。

如何设计可以靶向B细胞的疫苗？

必须使抗原看起来像病毒，一种方法是将冠状病毒刺突抗原与内部核酸一起置于VLP的表面。这种抗原为病原体样抗原。

最左边就是内部含有核酸的VLP，中间那个则是冠状病毒抗原，最后形成了新型的病原体样抗原

当然，真正有壁垒的疫苗的制造工艺。

首先，这将是一种非常有效的疫苗。确实，在过去一两个月的小鼠免疫实验中，发现这种疫苗在2周内诱导的抗体滴度比掺有常规佐剂的刺突抗原高1000倍。

其次，这种疫苗几乎不会引起不良反应。除了因为它主要针对B细胞，还在于它不需要任何其他佐剂，因此只引起最小的炎症反应。

另一个优势是其高成本效益。这是由于它促进抗体反应的强大作用，因此可以大大节省抗原剂量，从而降低了成本。

还有它的高适应性，由于抗原和疫苗平台是分开制备，如果病毒中发生逃逸突变，则可以快速表达新抗原来制备新疫苗。

新冠病毒已经席卷全球，很多专家亦预测北半球秋冬之际，还会再次卷土重来。据估计，几年内需要对64亿人进行免疫接种，这意味着每年有超过10亿的人需要疫苗。

好的疫苗不仅应有效，而且还必须安全，易于生产且价格便宜。

而这种疫苗的优势可能有助于满足全球对遏制新冠疾病大流行的需求。

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