不稳定细胞再生能力（神经再生重燃希望）

大脑皮层是我们认知加工的控制中心。在胚胎形成过程中，许多不同类型，功能各异的神经元组成神经环路。这些神经环路驱动我们的思想和行为。

神经元示意图

这些神经元由祖细胞按照精确的顺序，依次分化而成。尽管神经科学的教科书上表明这些具体的分化过程是不可逆的，但是来自日内瓦大学的研究者们发现，事实恰恰相反。

实际上，将祖细胞移植到一个年轻的小鼠胚胎中后，这些祖细胞能够恢复以往的技能，变得更有活力。通过证明祖细胞的可塑性，研究者揭示了大脑如何进行自我构造。从长远角度看，这些发现为重建受损的皮层神经环路提供了新思路。这些结果最近发表在《Nature》杂志上，值得关注的是，本次的研究是在该团队前期的工作基础上的延续，可以借鉴学习。

文章信息

大脑皮层的神经环路是我们了解外部世界，与外部环境互动的基础。皮层神经元和神经环路的多样性很大程度上决定了我们思想和行为的丰富性。但是，这些不同类别的神经元是如何产生的呢？

原来，小鼠的祖细胞在每个胚胎日会生成某一特定类型的神经元。结束后，在下一个胚胎日生成另外一类神经元。上个世纪九十年代的研究发现，这种神经元分化的进程受严格的完成度的限制，也即，祖细胞如果要生成下一个类型的神经元，就必须忘记之前生成的神经元的类型。

Denis Jabaudon 教授

日内瓦大学医学院基础神经科学系教授Denis Jabaodon及其实验室着重于研究大脑皮层的发育。从2014年开始，该实验室陆续在《Neuron》、《Nature》、《Science》和《Cell》等顶级期刊发表研究成果。由于其工作的出色，他常被邀请写作大脑皮层发育的综述，比如2019年发表在《Curr Opin Neurobiol》杂志的这篇：Principles of progenitor temporal patterning in the developing invertebrate and vertebrate nervous system.

大脑皮层发育示意图 2019

2018年的5月，Denis Jabaodon教授团队在顶级期刊《cell》发文，提出了掌控祖细胞依次分化成不同类型的皮层细胞的时间模式。

祖细胞依次分化成不同类型的皮层细胞的时间模式 Cell 2018

进一步，在2019年的研究中，他们开始关注这些祖细胞的潜在可塑性。祖细胞成熟的规则是否是固定不变？又或者这些细胞能否在某些环境下发生时间上的逆转，重新生成过去分化的神经元类型？

为了回答这些问题，研究者们效仿了上个世纪九十年代神经科学家的做法，将晚年的小鼠胚胎的祖细胞移植到更年轻的小鼠上。但是这次，研究者们发现了相反的结果。

他们发现祖细胞可以在新的环境中重获新生。在本次研究中，他们通过采用更精准的细胞分离技术，因此能够判断祖细胞能够像真正干细胞一样。一旦进入他们的新环境，这些细胞能够重新分化，和那些没有被移植过的祖细胞一样。细胞所在的环境因此是重返年轻的关键。

此外，这些来自日内瓦的神经科学家们进一步研究了细胞重获新生的分子机制：Wnt蛋白。以前也有研究提示Wnt信号在保持干细胞处于不分化状态的重要因素，但是本次实验进一步表明，Wnt蛋白可能能够进一步扭转细胞成熟的进程。

另外，研究者们试图通过把年轻的祖细胞移植到更老的胚胎中进而加速祖细胞的老化，然而这一操作并没有成功。学术界理所当然的认为祖细胞重返年轻是不可能，但是加速它们的衰老是有可能。然而，令人惊讶的是，他们的研究发现和学术界认为理所当然的现象完全相反。人们能够在时间上扭转细胞的分化过程，但是不能加速它们继续分化。

因而，祖细胞分化进程受严格的完成度的限制，这一根深蒂固的概念在这里不适用（挑战了教科书）。尽管如此，有些祖细胞并没有表现出重返年轻的迹象，具体原因仍不清楚。

由于成年个体只有极少数的祖细胞，那么这些发现如何用于治疗目的呢？在分化的最后阶段，祖细胞变成了星形胶质细胞。这类细胞能够在不同的各个年龄阶段被保存下来。是否这些细胞，有可能能够从星形胶质细胞转化回去，变成祖细胞，祖细胞又重新生成由于疾病和意外导致个体缺少的特定类型的神经元呢？

Denis Jabaudon教授团队的工作为细胞可塑性提供了原理证明。

我们知道，神经再生一直是困扰学术界的世界难题。如果将这一现象应用到神经再生中，将会变得非常有趣，为神经科学家找到了全新的一条研究思路。

参考文献：

1. Temporal plasticity of apical progenitors in the developing mouse neocortex, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1515-6.
2. Progenitor Hyperpolarization Regulates the Sequential Generation of Neuronal Subtypes in the Developing Neocortex. Cell. 2018 Aug 23;174(5):1264-1276.e15.
3. Principles of progenitor temporal patterning in the developing invertebrate and vertebrate nervous system.Curr Opin Neurobiol. 2019 Jun;56:185-193.

作者信息

作者：Aleahjing，北师大博士（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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