反复流产会导致卵巢储备功能差吗（卵巢储备功能减退与先前早期流产次数增加）

目的：反复流产患者常见卵巢储备（ovarian reserve, OR）功能下降然而，OR是否会随着既往流产次数的增加而降低尚不清楚，下面我们就来说一说关于反复流产会导致卵巢储备功能差吗?我们一起去了解并探讨一下这个问题吧!

反复流产会导致卵巢储备功能差吗

目的：反复流产患者常见卵巢储备（ovarian reserve, OR）功能下降。然而，OR是否会随着既往流产次数的增加而降低尚不清楚。

方法：因此，我们评估了以下四组患者的OR的参数：①99例有过一次流产(PM1) 的女性；②46例有过两次流产(PM2) 的女性；③35名有过三次或三次以上流产(PM3)的女性。对照组213例无流产史(PM0) 的女性。采用Kendall’s Tau-B等级相关系数表示四组间OR参数与卵巢储备功能减退(DOR)患者比例的相关性。

结果：①PM0、PM1、PM2和PM3组的抗苗勒氏管激素(AMH)中位数分别为4.04、3.40、3.14和2.55 (H=15.99, P = 0.001);②中位窦卵泡计数(AFCs)分别为10、8、8和6 (H=24.53, P < 0.001);DOR患者比例分别为10.8%、15.2%、23.9%、31.4% (c2= 13.01, P = 0.005)。AMH水平、AFC与PMs次数呈负相关(相关系数为-0.154,P < 0.001;-0.205, P < 0.001)， DOR患者比例与PMs次数呈正相关(相关系数为0.156,P = 0.001)。按年龄分层后，PM3组AMH和AFC水平仍显著低于PM0组(P < 0.05)。PM0组与PM3组DOR患者比例差异有统计学意义(P < 0.001)。

结论：随着PMs数量的增加，AMH水平和AFCs降低，DOR患者比例显著增加。总之，我们的研究表明AMH水平下降和AFCs数量减少可能是导致早期流产的因素之一。

背 景

流产的定义是发生在妊娠22周前的妊娠丢失，这是一种相对常见的事件，发生率为15-20%。大多数流产都是早期流产，发生在妊娠12周之前。大约1-2%的女性面临着三次或三次以上的连续自然流产，被称为反复流产(RM)。即使对早期流产的病因进行了详细的评估，仍有50%的RM病例原因不明。

异常或低质量的卵母细胞可能是导致这些妇女自然流产的潜在因素。我们通过剩余卵母细胞的数量和质量来描述生育潜力，一般被称作卵巢储备(OR)。基础血清中基础促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平、FSH/ LH比值、抑制素B、抗苗勒氏管激素(AMH)和窦卵泡计数(AFC)是反应OR的参数，被证明是卵母细胞数量的预测指标。卵巢储备功能减弱(DOR)是评价卵巢储备功能减退(OR)价值的常用用语，为有过流产史的女性提供临床咨询具有重要意义。

材料和方法

所有患者根据他们的医疗记录被分为以下研究组:99例有1次早期流产(PM1)， 46例有2次早期流产(PM2)， 35例有3次或以上早期流产(PM3)。此外，对照组包括213名无流产史的女性(PM0)。所有患者均例行不孕症检查，排除已知干扰OR的因素，包括亲本染色体异常、卵巢手术史、子宫内膜异位症、子宫结构性异常(如单角子宫、纵隔子宫)和内分泌异常(如甲状腺功能障碍、多囊卵巢综合征)。我们进一步调查了PM2和PM3组的女性，以排除可能的已知流产原因，包括自身免疫性疾病、抗磷脂综合征、血脂、溶血和血栓形成。排除标准为上述任何一项检查或溶血中出现异常结果。最后，393名因盆腔或输卵管因素而进行IVF-ET的女性符合资格标准。

卵巢储备参数的测量

指标：AMH、AFC、FSH、LH、E2、FSH/LH。

检测时间：

①超声：在月经周期的第2天和第5天之间，由一名不了解患者情况的熟练医生对直径为2-10 mm的AFCs数量进行超声评估。

②采血：在月经周期的早卵泡期（第 3-5 天）测量血清 FSH、LH 和 E2 水平。在开始注射促性腺激素前，于月经周期的第3 ~ 5天从外周静脉采血，室温下3000 r/min离心15 min。分离血清，放入-80℃冰箱保存。

检测方法：

①采用化学发光法(Architect Alinity, Abbott, Longford, Ireland)检测

FSH(正常范围:2.00-138.00 IU/L)

LH(正常范围:0.40-105.00 IU/L)

E2(正常范围:0.00-300.00 pg/ml)。

②酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清AMH水平(正常范围:0.24-11.78 ng/ml)。

结 果

OR的基线特征和变量见表1。各组的平均年龄、<35岁和≥35岁女性所占比例以及体重指数(BMI)值差异无统计学意义(P>0.05)。

PM0、PM1、PM2、PM3组AMH中位水平分别为4.04、3.40、3.14、2.55，差异有统计学意义(H= 15.99, P = 0.001)。PM0、PM1、PM2、PM3组AFCs中位值分别为10、8、8、6，差异有统计学意义(H= 24.53, P < 0.001)。

2）AMH水平作为OR功能的标记物，与年龄和PM数量均呈现显著负相关。当AFC被用作OR功能的标记时，也观察到了类似的结果。年龄和PMs数与AFC呈负相关。

3）由于母亲年龄是影响AMH水平和AFC的主要混杂因素，我们将PM0组和PM3组按年龄分层后进行了比较(表3)。在年龄<35岁的参与者中，PM0组的AMH和AFC水平均显著高于PM3组。在>35岁的女性中，PM0组的AMH水平也显著高于PM3组；然而，AFCs没有显著差异。

4）本研究参考大量研究和会议报告，将DOR定义为FSH水平≥10 mIU/ mL和/或AMH水平< 1.1 ng/mL和/或AFC< 5。PM0患者卡方值显示，PM0、PM1、PM2、PM3组的DOR比例分别为10.8%、15.2%、23.9%、31.4%，差异有统计学意义(c2 = 13.01, P = 0.005)。Bonferroni两两比较，PM0组与PM3组DOR患者比例差异有统计学意义(P<0.001)，其他组间差异无统计学意义。此外，DOR患者比例与年龄、PMs个数均呈显著正相关。

讨论

本研究首次报道了OR参数和DOR患者比例与PMs数量的之间的可能关系。以往的研究主要探讨OR和RM之间的潜在联系，不包括PM1和PM2组。我们还验证了RM患者的低AMH水平和AFCs，在年龄<35岁和>35岁的患者中均存在有发生。此外，RM组中DOR的女性比例明显高于PM0组。

在我们的研究中，只有PM3组的AMH水平和AFCs明显低于PM0组。PM0组与PM1组和PM2组的分别比较没有产生统计学上显著的结果。此外，我们进行了Kendall’s Tau-B相关分析，证实了AMH水平和AFCs与调整了母亲年龄后的PM数量显著负相关。因此，在高龄产妇或DOR妇女中，容易发生更多流产的风险更大，并且不良影响变得明显，只有这样or才会在足够的程度上减少。

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文献来源：Tan J, Luo L, Jiang J, Yan N, Wang Q. Decreased Ovarian Reserves With an Increasing Number of Previous Early Miscarriages: A Retrospective Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun 10;13:859332.

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